Абакавир/Ламивудин-Тева

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Абакавир+Зидовудин+Ламивудин

Торговое наименование препарата

Абакавир+Зидовудин+Ламивудин

Международное непатентованное наименование

Абакавир + Ламивудин + Зидовудин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Состав на 1 таблетку:

Действующие вещества: абакавира сульфат — 351,30 мг; в пересчете на абакавир — 300,00 мг; зидовудин — 300,00 мг; ламивудин — 150,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) — 303,40 мг; кросповидон — 48,80 мг; повидон-К25 — 36,00 мг; магния стеарат — 24,40 мг; кремния диоксид коллоидный — 6,10 мг.

Состав оболочки: опадрай II 85F48105 белый — 30,00 мг в т.ч.: поливиниловый спирт — 14,07 мг; макрогол — 7,08 мг; тальк — 5,22 мг; титана диоксид — 3,63 мг.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки с риской, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе таблеток видны два слоя: ядро белого или белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета и оболочка.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AR04

Фармакодинамика

Механизм действия

Ламивудин зидовудин и абакавир — нуклеозидные аналоги ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющие репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Все три активных компонента препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин проходят последовательные стадии метаболизма с участием внутриклеточных киназ и превращаются в соответствующие 5′-трифосфаты (ТФ). Ламивудин-ТФ абакавир-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Основное противовирусное действие активных веществ заключается в их способности встраиваться в виде монофосфата в синтезирующуюся ДНК ВИЧ приводя к обрыву репликации. Сродство ламивудина абакавира и зидовудина к ДНК- полимеразам клетки-хозяина гораздо ниже.

Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинированном применении последнего с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином эмтрицитабином ламивудином ставудином тенофовиром залцитабином или зидовудином ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИГТ) ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир диданозин невирапин залцитабин и зидовудин). Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении с зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (исследованные вещества: абакавир диданозин ламивудин и интерферон-альфа).

Фармакодинамические эффекты

В полученных in vitro штаммах ВИЧ устойчивых к абакавиру были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) — M184V K65R L74V и Y115F. Резистентность ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения IC50 (ингибирующая концентрация в отношении 50% штаммов) в 8 раз относительно вируса «дикого» типа требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру штаммы могут обладать сниженной чувствительностью к действию ламивудина залцитабина и/или диданозина. но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Неэффективность терапии первой линии включающей абакавир ламивудин и зидовудин в самом начале лечения обычно бывает обусловлена только одной мутацией — M184V поэтому использование этой комбинации сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.

Перекрестная устойчивость к абакавиру зидовудину ламивудину и ингибиторам протеазы ВИЧ или ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы маловероятна. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса у которых предшествующая терапия другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы была неэффективна.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь ламивудин абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность ламивудина абакавира и зидовудина после приема внутрь у взрослых составляет соответственно 80-85 % 83 % и 60-70 %.

Прием пищи уменьшает скорость всасывания абакавира. зидовудина ламивудина приводя к небольшому снижению Сmах на 18-32% и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Tmax) примерно на 1 ч но не отражается на степени всасывания AUC ∞. Эти изменения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости поэтому препарат «Абакавир+Зидовудин+Ламивудин» можно принимать как с пищей так и натощак.

Распределение

Связывание ламивудина с основным белком плазмы крови альбумином незначительное (in vitro менее 36 % сывороточного альбумина) поэтому фармакокинетика ламивудина носит линейный характер. Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38 %. По данным исследований in vitro абакавир в терапевтических дозах связывается с белками сыворотки примерно на 49%. Взаимодействие активных компонентов препарата с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из соединения с белками плазмы крови маловероятно.

Ламивудин абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в спинномозговой жидкости (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке к соответствующим концентрациям препаратов в СМЖ через 2-4 ч после приема внутрь составляет в среднем около 012 для ламивудина и 05 для зидовудина. Истинная степень проникновения ламивудина в центральную нервную систему (ЦНС) также как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены.

По данным исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов абакавир хорошо проникает в СМЖ при этом AUC абакавира в СМЖ составляет 30-44 % от AUC абакавира в плазме крови. В клиническом исследовании I фазы по изучению фармакокинетики абакавира показано что через 15 часа после введения абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ составляет 014 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ увеличивается с 013 мкг/мл через 05-1 ч после его введения до 0.74 мкг/мл через 3-4 ч. Таким образом даже если концентрация абакавира в СМЖ через 4 ч после его введения в дозе 600 мг 2 раза в сутки не достигает максимума она превышает IC50 (008 мкг/мл или 026 мкмоль/л) примерно в 9 раз.

Метаболизм

Так как лишь незначительная часть ламивудина метаболизируется в печени (5-10%) а также из-за незначительного связывания с белками плазмы крови метаболические взаимодействия ламивудина с другими препаратами маловероятны. Ламивудин выводится в неизмененном виде путем почечной экскреции.

Зидовудин в основном метаболизируется в печени. Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5′-глюкуронид зидовудина который выводится почками и составляет примерно 50-80 % от принятой дозы препарата. Абакавир преимущественно метаболизируется в печени только 2 % от принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5′-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5′-глюкуронида которые составляют около 66 % от общего количества выделяемого через почки препарата.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) ламивудина составляет 5-7 ч. Более 70% ламивудина выводится почками с участием системы транспорта органических катионов суммарный клиренс составляет в среднем около 032 л/ч кг. Пациентам с клиренсом креатинина равным 50 мл/ мин и менее необходимо снижение дозы.

По данным исследований при внутривенном введении зидовудина его конечный Т1/2 в плазме крови составляет в среднем 11 ч а средний системный клиренс — 16 л/ч кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 034 л/ч кг что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию зидовудина. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек концентрация зидовудина в плазме крови возрастает.

Среднее значение Т1/2 абакавира составляет около 15 ч. Длительное применение абакавира в дозе 300 мг внутрь 2 раза в сутки не приводит к существенной кумуляции абакавира. Метаболизируется абакавир в печени его метаболиты выводятся в основном через почки. Около 83 % препарата в виде метаболитов и в неизмененном виде выводится почками оставшееся количество — через кишечник.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

При обследовании пациентов с нарушенной функцией почек было показано что выведение ламивудина замедляется вследствие снижения почечного клиренса. Если клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин. требуется адекватная коррекция режима дозирования.

Повышение концентрации зидовудина в плазме крови наблюдается при тяжелом нарушении функции почек. Поскольку менее 2% абакавира выводится почками в неизмененном виде его фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) может потребоваться снижение дозы ламивудина и зидовудина им рекомендуется применять ламивудин зидовудин и абакавир в виде отдельных препаратов.

Пациенты с нарушением функции печени

Данных о применении абакавира+зидовудина+ламивудина у пациентов с нарушением функции печени нет. Немногочисленные данные полученные у пациентов с циррозом печени свидетельствуют о возможной кумуляции зидовудина в связи со снижением скорости образования глюкуронида. В исследованиях у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не было выявлено существенных изменений фармакокинетики ламивудина.

Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 189 раза и Т1/2 — в 158 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет однако скорость их образования и выведения снижается. Поэтому доза абакавира должна быть снижена у пациентов с нарушением функции печени легкой степени. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась поэтому применение препарата «Абакавир+Зидовудин+Ламивудин» противопоказано в данной группе пациентов.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет в составе антиретровирусной терапии.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к абакавиру зидовудину ламивудину или любому другому компоненту входящему в состав препарата;

— печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;

— печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования;

— нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);

— выраженное снижение содержания нейтрофилов (менее 075×109/л) или

— концентрации гемоглобина (менее 75 г/дл или 465 ммоль/л) из-за содержания зидовудина;

— возраст до 12 лет (в связи с отсутствием возможности коррекции дозы);

— масса тела менее 40 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).

С осторожностью:

— Угнетение костномозгового кроветворения (при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (559 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 10х109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина при развитии этих нежелательных реакций абакавир зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов;

— панкреатит (в том числе в анамнезе);

— гепатомегалия гепатит любые факторы риска заболеваний печени;

— наличие факторов риска развития ишемической болезни сердца;

— пожилой возраст.

Беременность и лактация

Фертильность

Влияние абакавира ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин до настоящего времени не изучено. В отношении зидовудина показано что его применение у мужчин не влияет на число морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Безопасность применения абакавира+зидовудина+ламивудина у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Имеются данные исследований о влиянии абакавира ламивудина и зидовудина на развитие плода у животных. Поэтому во время беременности препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин применяют только в том случае если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови возможно вследствие митохондриальных нарушений у новорожденных и грудных детей матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того имеются отдельные сообщения о задержке развития судорожных припадках и других неврологических нарушениях например увеличение тонуса мышц. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко грудное вскармливание противопоказано.

Способ применения и дозы:

Препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин предназначен для приема внутрь.

Терапия должна проводиться специалистом имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

При необходимости отмены или снижения дозы одного из действующих веществ препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин их применяют в виде отдельных препаратов абакавира ламивудина и зидовудина.

Взрослые и дети старше 12 лет

Рекомендуемая доза препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин для взрослых и детей старше 12 лет — по 1 таблетке 2 раза в сутки независимо от приема пищи.

Если масса тела подростка или взрослого ниже 40 кг препарат не применяют поскольку доза каждого действующего вещества в таблетке фиксирована то есть снижение дозы для каждого действующего вещества в отдельности невозможно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин у лиц старше 65 лег отсутствуют. В связи с возможностью возрастных изменений включая снижение функции почек и гематологические нарушения применение препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин у лиц данной возрастной группы требует особой осторожности.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нарушение функции почек может потребовать снижения дозы ламивудина или зидовудина. В связи с этим пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется применять абакавир ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) может потребоваться коррекция дозы абакавира и зидовудина. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин следует применять монопрепараты абакавира ламивудина и зидовудина если это является необходимым. Препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин противопоказан пациентам с нарушениями функции печени.

Коррекция дозы при развитии гематологических нежелательных реакций

При концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (559 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 10х109/л может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При развитии этих нежелательных реакций абакавир зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов.

Побочные эффекты

Поскольку в состав препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин входят абакавир ламивудин и зидовудин он может вызывать те же нежелательные реакции что и эти три действующих вещества в отдельности (см. таблицу). В отношении большого количества из перечисленных ниже нежелательных реакций достоверно неизвестно связаны ли они с действующим веществом а также с действием широкого спектра обычно применяемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции или регистрируемые нежелательные реакции являются результатом патологических процессов лежащих в основе заболевания. Нежелательные реакции представленные ниже перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 и <1/10) нечасто (≥1/1000 и <1/100) редко (≥1/10 000 и <1/1000) очень редко (<1/10 000 включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения. Таблица ниже.

Нежелательные реакции каждого из действующих веществ препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин (нежелательные реакции возникающие не менее чем у 5 % пациентов выделены полужирным шрифтом)

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности к абакавиру

Многие из приведенных выше нежелательных реакций связанных с приемом абакавира (тошнота рвота диарея лихорадка утомляемость сыпь) часто могут наблюдаться как часть реакции гиперчувствительности. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. Возобновлять терапию препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин после прерывания в связи с появлением вышеперечисленных симптомов можно только после исключения реакции гиперчувствительности и под непосредственным медицинским наблюдением. Необходимо тщательное медицинское наблюдение в течение первых 2 месяцев с консультациями каждые 2 недели.

Реакция гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами содержащими абакавир. Признаки н симптомы РГЧ приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении.

Симптомы и признаки встречающиеся не менее чем у 10 % пациентов с РГЧ выделены полужирным шрифтом.

Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются лихорадка и/или сыпь (обычно пятнисто-папулезная или уртикарная) как часть синдрома однако реакции могут протекать без сыпи или лихорадки. Другие основные симптомы включают в себя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта дыхательной системы или конституциональные симптомы такие как сонливость и недомогание.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота рвота диарея боль в животе изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: одышка кашель боль в горле респираторный дистресс-синдром взрослых дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы/психики: головная боль парестезия утомляемость.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения лимфаденопатия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение биохимических показателей функции печени гепатит печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия редко миолиз артралгия повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина в плазме крови почечная недостаточность.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны органов зрения: конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка недомогание отеки. Возобновление приема препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин после РГЧ на абакавир приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает более тяжело чем первая и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. В редких случаях реакции также возникают при возобновлении терапии препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин после его отмены вызванной появлением всего одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше) и в очень редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Абакавир+Зидовудин+Ламивудин пациентами у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т.е. у пациентов которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).

Подробную информацию о терапии в случае подозрения на РГЧ на абакавир смотрите в разделе «Особые указания».

Нежелательные реакции на зидовудин со стороны крови

Лечение зидовудином может приводить к развитию анемии нейтропении и лейкопении и апластической анемии. Эти осложнения чаще возникают при лечении высокими дозами зидовудина (1200-1500 мг/сутки) а также в случаях когда до начала лечения у пациента наблюдается угнетение кроветворения в частности на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с числом СП4-лимфоцитов ниже 100 клеток/мм3. Нейтропения также встречается чаще у тех пациентов у которых содержание нейтрофилов концентрация гемоглобина и витамина В12 в сыворотке были снижены еще до начала терапии зидовудином. В связи с этим у пациентов принимающих препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин необходимо тщательно оценивать гематологические показатели. При развитии анемии нейтропении и лейкопении может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин. При развитии анемии может потребоваться переливание крови.

Лактоацидоз

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза в том числе с летальным исходом обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом вследствие антиретровирусной терапии (APT) аналогами нуклеозидов.

Метаболические нарушения

Применение комбинированной APT было ассоциировано с метаболическими нарушениями такими как гипертриглицеридемия гиперхолестеринемия инсулинорезестентность гипергликемия и гиперлактатемия.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки что было наиболее выражено на лице конечностях и ягодицах. Во время терапии препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Абакавир+Зидовудин+Ламивудин следует прекратить.

Синдром восстан