Албитиниб

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Алвелон-МФ

Торговое наименование препарата

Алвелон-МФ

Международное непатентованное наименование

Моксифлоксацин

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

На одну таблетку

Активное вещество: моксифлоксацина гидрохлорид — 436,80 мг, в пересчете на моксифлоксацин основание — 400,00 мг.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая — 101,80 мг, кальция гидрофосфат (кальция гидрофосфат безводный) — 73,09 мг, кроскармеллоза натрия — 33,94 мг, повидон — К30 — 27,17 мг, магния стеарат — 6,00 мг.

Оболочка: ОПАДРАЙ® 03F240015 Розовый (OPADRY® 03F240015 Pink) [гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — 10,60 мг, титана диоксид — 3,24 мг, макрогол — 4000 (полиэтиленгликоль — 4000) — 3,00 мг, краситель железа оксид красный — 0,36 мг] — 17,20 мг.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, продолговатые, двояковыпуклые. На срезе от светло-желтого до желтого цвета, допускается зеленоватый оттенок.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробное средство — фторхинолон

Код АТХ

J01MA14

Фармакодинамика

Бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия фторхинолонового ряда. Механизм действия обусловлен ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV что приводит к нарушению синтеза ДНК микробной клетки и как следствие к гибели микробных клеток. Минимальные бактерицидные концентрации препарата в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями (МИК).1п vitro препарат активен в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов анаэробов кислотоустойчивых бактерий и атипичных форм таких как Mycoplasma spp. Chlamydia spp. Legionella spp. а также бактерий резистентных к β-лактамным и макролидным антибиотикам.

Влияние на кишечную микрофлору человека

В двух исследованиях проведенных на добровольцах отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций Escherichia coli Bacillus spp. Bacteroides vulgatus Enterococcus spp. Klebsiella spp. а также анаэробов Bifidobacterium spp. Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp. Эти изменения были обратимы в течение двух недель. Токсин Clostridium difficile не обнаружен.

Тестирование чувствительности invitro

Спектр антибактериальной активности моксифлоксацина включает следующие микроорганизмы:

Чувствительные	Умеренно чувствительные	Резистентные
Грамположительные
Gardnerella vaginalis
Streptococcus pneumoniae* (включая штаммы устойчивые к пенициллину и штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам) а также штаммы устойчивые к двум и более антибиотикам таким как пенициллин (МИК≥2 мкг/мл) цефалоспорины II поколения (например цефуроксим) макролиды тетрациклины триметоприм/сульфаметоксазол
Streptococcus pyogenes (группа A)*
Группа Streptococcus milleri (S. anginosus* S. constellatus* и S. intermedius*)
Группа Streptococcus viridans ( S. viridans S. mutans S. mitis S. salivarius S. thermophilus S. constellatus)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiac
Staphylococcus aureus (включая чувствительные к метициллину штаммы)*		Staphylococcus aureus (резистентные к метициллину/мофлоксацину штаммы) +
Коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii S. epidermidis S. hacmolyticus S. hominis S. saprophyticus S. simulans) чувствительные к метициллину штаммы		Коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii S. epidermidis S. haemolyticus S. hominis S. saprophyticus. S. simulans) резистентные к метициллину штаммы
	Enterococcus laecalis* (только штаммы чувствительные к ванкомицину и гентамицину)
	Enterococcus avium*
	Enterococcus faecium*
Грамотрицательные
Haemophilus influenzae (включая штаммы продуцирующие и нспродуцирующие β- лактамазы)*
Haemophilus parainfluenzae*
Moraxclla catarrhalis (включая штаммы продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазы)*
Bordetella pertussis
Legionella pneumophila	Escherichia coli*
Acinetobactcr baumanii	Klebsiella pneumoniae*
	Klebsiella oxytoca
	Citrobacter freundii*
	Enterobacter spp. (E.aerogenes E.intermedius E.sakazaki)
	Enterobacter cloacae*
	Pantoea agglomerans
		Pseudomonas aeruginosa
	Pseudomonas fluorescens
	Burkholderia cepacia
	Stenotrophomonas maltophilia
	Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris
	Morganella morganii
	Neisseria gonorrhoeae*
	Providencia spp. (P. rettgeri P. stuartii)
Анаэробы
	Bacteroides spp. (B. fragilis*. B. distasoni*. B. thetaiotaomicron*. B. ovatus*. B. unilormis*. B. vulgaris*)
Fusobacterium spp.
	Peptostreptococcus spp.*
Porphyromonas spp
Prevotella spp.
Propionibacterium spp.
	Clostridium spp.*
Атипичные
Chlamydia pneumoniae*
Chlamydia trachomatis*
Mycoplasma pneumoniae*
Mycoplasma hominis
Mycoplasma genitalium
Legionella pneumophila*
Coxiella bumettii

* чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными.

+ Применение моксифлоксацина не рекомендуется для лечения инфекций вызванных штаммами S. aureus резистентными к метициллину (MRSA). В случае предполагаемых или подтвержденных инфекций вызванных MRSA следует назначить лечение соответствующими антибактериальными препаратами.

Механизмы резистентности

Механизмы приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам цефалоспоринам аминогликозидам макролидам и тетрациклинам не нарушают антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10-7-10-10). Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций. Многократное воздействие моксифлоксацина на микроорганизмы в концентрациях ниже МИК сопровождается лишь незначительным увеличением МИК.

Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы чувствительны к моксифлоксацину.

Установлено что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение бициклоаминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса механизма резистентности к фторхинолонам.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь моксифлоксацин абсорбируется быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91 %.

Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в однократных дозах от 50 мг до 1200 мг а также в дозе 600 мг в сутки в течение 10 дней является линейной.

После однократного приема моксифлоксацина в дозе 400 мг максимальная концентрация (Сmах) в крови достигается в течение 05-4 ч и составляет 32 мг/л. При приеме моксифлоксацина вместе с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения Сmах (на 2 ч) и незначительное снижение Сmах (приблизительно на 16 %) при этом длительность абсорбции не изменяется. Однако эти данные не имеют клинического значения и препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Равновесное состояние достигается в течение 3 дней.

Моксифлоксацин быстро распределяется в органах и тканях. Связывание с белками крови (главным образом с альбуминами) составляет около 45 %. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.

Высокие концентрации моксифлоксацина превышающие таковые в плазме создаются в легочной ткани (в том числе в альвеолярных макрофагах) в слизистой оболочке бронхов в носовых пазухах в мягких тканях коже и подкожных структурах очагах воспаления. В интерстициальной жидкости и в слюне моксифлоксацин определяется в свободном не связанном с белками виде в концентрации выше чем в плазме. Кроме того высокие концентрации моксифлоксацина определяются в органах брюшной полости и перитонеальной жидкости а также в тканях женских половых органов.

Метаболизм

Биотрансформируется до неактивных сульфосоединений и глюкуронидов. Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальными ферментами печени системы цитохрома Р450.

Выведение

После прохождения 2-ой фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) как в неизмененном виде так и в виде неактивных сульфосоединений и глюкуронидов.

Выводится с мочой а также с калом как в неизмененном виде гак и в виде неактивных метаболитов. При однократной дозе 400 мг около 22 % выводится в неизмененном виде с мочой около 26 % — с калом. Период полувыведения препарата составляет примерно 12 ч. Средний общий клиренс после приема в дозе 400 мг составляет от 179 мл/мин до 246 мл/мин.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Возраст пол и этническая принадлежность

Не установлено различий в фармакокинетических параметрах моксифлоксацина в зависимости от возраста пола и расовой принадлежности.

Дети (< 18 лет)

Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.

Пациенты с недостаточностью функции почек

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (в том числе при клиренсе креатинина < 30 мл/мин/173 м2) и у находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.

Пациенты с недостаточностью функции печени

У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика моксифлоксацина не изменяется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) данных по фармакокинетике моксифлоксацина нет.

Показания:

Инфекционно-воспалительные заболевания у взрослых вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

— острый синусит;

— внебольничная пневмония (в том числе вызванная штаммами микроорганизмов со множественной резистентностью к антибиотикам*);

— обострение хронического бронхита;

— неосложненные инфекции кожи и подкожных структур;

— осложненные инфекции кожи и подкожных структур (включая инфицированную диабетическую стопу);

— осложненные интраабдоминальные инфекции включая полимикробные инфекции в том числе внутрибрюшинные абсцессы;

— неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза (в том числе сальпингиты и эндометриты).

* — Streptococcus pneumoniae с множественной резистентностью к антибиотикам включают штаммы резистентные к пенициллину и штаммы резистентные к двум или более антибиотикам из таких групп как пенициллины (при минимальной подавляющей концентрации ≥ 2 мг/мл) цефалоспорины II поколения (цефуроксим) макролиды тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

Противопоказания:

— Беременность;

— период лактации;

— возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к моксифлоксацину (в том числе к другим хинолонам) и другим компонентам препарата;

— наличие в анамнезе патологии сухожилий развившейся вследствие лечения антибиотиками хинолонового ряда;

— в связи с ограниченным количеством клинических данных применение моксифлоксацина противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и пациентам с повышением активности «печеночных» трансаминаз более чем в пять раз выше верхней границы нормы;

— одновременный прием препаратов удлиняющих интервал QT;

— врожденные или приобретенные документированные удлинения интервала QT;

— электролитные нарушения особенно некорригированная гипокалиемия;

— клинически значимая брадикардия;

— клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка;

— наличие в анамнезе нарушений ритма сопровождавшихся клинической симптоматикой.

С осторожностью:

— При заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) (в том числе при заболеваниях подозрительных в отношении вовлечения ЦНС) предрасполагающих к возникновению судорожных припадков и снижающих порог судорожной готовности;

— у пациентов с потенциально проаритмогенными состояниями такими как острая ишемия миокарда особенно у женщин и пациентов пожилого возраста;

— при миастении gravis;

— при одновременном приеме с препаратами снижающими содержание калия в крови:

— при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

— пациентам с психозами и пациентам с психиатрическими заболеваниями в анамнезе;

— у пациентов с циррозом печени.

Беременность и лактация

Безопасность применения моксифлоксацина при беременности не установлена и его применение противопоказано.

Небольшое количество моксифлоксацина выделяется с грудным молоком. Данные о применении моксифлоксацина у женщин в период лактации отсутствуют. Поэтому применение моксифлоксацина в период грудного вскармливания также противопоказано.

Способ применения и дозы:

Препарат назначают внутрь по 400 мг 1 раз в сутки. Не следует превышать рекомендуемую дозу. Таблетки следует принимать не разжевывая запивая небольшим количеством воды независимо от приема пищи.

Продолжительность лечения при приеме внутрь определяется тяжестью инфекции и клиническим эффектом и составляет:

— при обострении хронического бронхита -5-10 дней;

— при внебольничной пневмонии — общая продолжительность ступенчатой терапии (внутривенное введение с последующим приемом внутрь) составляет — 7-14 дней;

— при остром синусите — 7 дней;

— при неосложненных инфекциях кожи и подкожных структур — 7 дней;

— при осложненных инфекциях кожи и подкожных структур — общая продолжительность ступенчатой терапии (внутривенное введение с последующим приемом внутрь) составляет — 7-21 день;

— при осложненных интраабдоминальных инфекциях — общая продолжительность ступенчатой терапии (внутривенное введение препарата с последующим приемом внутрь) составляет -5-14 дней;

— при неосложненных воспалительных заболеваниях органов малого таза — 14 дней. Продолжительность лечения препаратом Алвелон-МФ может достигать 21 день. Не следует превышать рекомендуемую продолжительность лечения.

Пациентам пожилого возраста пациентам с незначительными нарушениями функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) пациентам с нарушениями функции почек (в том числе при клиренсе креатинина < 30 мл/мин/173 м2) а также пациентам находящимся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе изменений режима дозирования нс требуется. Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина у детей до 18 лет нс установлена.

Побочные эффекты

Перечисленные ниже нежелательные явления отмеченные при применении моксифлоксацина распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (≥ 1/100 до < 1/10) нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) очень редко (< 1/10000).

Нежелательные явления отнесенные к категории «часто» встречались с частотой ниже 3 % кроме тошноты и диареи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT (часто — у пациентов с сопутствующей гипокалиемией нечасто — у остальных пациентов); нечасто — тахикардия и вазодилатация («приливы» крови к лицу) ощущение сердцебиения; редко — снижение артериального давления повышение артериального давления обмороки желудочковые тахиаритмии; очень редко — неспецифические аритмии (включая экстрасистолию) полиморфная желудочковая тахикардия («torsade de pointes») или остановка сердца преимущественно у лиц с предрасполагающими к аритмиям состояниями такими как клинически значимая брадикардия острая ишемия миокарда.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка (включая астматическое состояние).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота рвота боли в животе диарея; нечасто — анорексия запор диспепсия метеоризм гастроэнтерит (кроме эрозивного гастроэнтерита) повышение активности амилазы сниженный аппетит и сниженное потребление пищи; редко — дисфагия стоматит псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз; нечасто — нарушения функции печени (включая повышение активности лактатдегидрогеназы) повышение концентрации билирубина повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы; редко — желтуха гепатит (преимущественно холестатический); очень редко — фульминантный гепатит потенциально приводящий к жизнеугрожающей печеночной недостаточности (включая фатальные случаи).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — головокружение головная боль; нечасто — спутанность сознания дезориентация вертиго сонливость тремор парестезии дизестезии нарушения сна нарушения вкусовой чувствительности (включая в очень редких случаях агевзию); редко — гипестезия патологические сновидения нарушение координации (включая нарушения походки вследствие головокружения в очень редких случаях ведущие к травмам в результате падения особенно у пожилых пациентов) судорожные припадки с различными клиническими проявлениями (в том числе припадки «grand mal») нарушения внимания расстройства речи амнезия периферическая нейропатия или полинейропатия; нарушение обоняния включая аносмию; очень редко — гиперестезия.

Психические расстройства: нечасто — чувство тревоги повышение психомоторной активности ажитация редко — эмоциональная лабильность депрессия (возможно поведение с тенденцией к самоповреждению такое как суицидальные мысли или суицидальные попытки) галлюцинации; очень редко — деперсонализация психотические реакции (потенциально проявляющиеся в поведении с тенденцией к самоповреждению таком как суицидальные мысли или суицидальные попытки).

Со стороны органа зрения: нечасто — расстройства зрения (нечеткость снижение остроты зрения диплопия особенно в сочетании с головокружением и спутанностью сознания); очень редко — преходящая потеря зрения (особенно па фоне реакций со стороны ЦНС).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — шум в ушах ухудшение слуха включая глухоту (обычно обратимое).

Со стороны системы кроветворения: нечасто — анемия лейкопения (включая нейтропению) тромбоцитопения тромбоцитоз удлинение протромбинового времени и уменьшение международного нормализованного отношения (МНО); редко — изменение концентрации тромбопластина; очень редко — повышение концентрации протромбина и уменьшение МНО изменение концентрации протромбина и МНО.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия миалгия; редко — тендинит повышение мышечного тонуса и судороги мышечная слабость; очень редко — разрывы сухожилий артриты нарушение походки вследствие повреждения опорно-двигательного аппарата усиление симптомов миастении gravis.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дегидратация (вызванная диареей или уменьшением приема жидкости); редко — нарушение функции почек почечная недостаточность (в результате дегидратации что может привести к повреждению почек особенно у пациентов пожилого возраста с сопутствующими нарушениями функции почек).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — кандидоз вагинит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — буллезные кожные реакции например синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально опасный для жизни).

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции крапивница зуд сыпь эозинофилия; редко — анафилактические/анафилактоидные реакции ангионевротический отек включая отек гортани (потенциально угрожающий жизни); очень редко — анафилактический шок (в том числе угрожающий жизни).

Со стороны обмена веществ: нечасто — гиперлипидемия; редко — гипергликемия гиперурикемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — грибковые суперинфекции.

Общие расстройства и нарушение в месте введения: нечасто — общее недомогание (включая симптомы плохого самочувствия неспецифическую боль и потливость); редко — отеки.

Частота развития следующих нежелательных реакций была выше в группе получавшей ступенчатую терапию:

часто — повышение активности гамма-глутамилтрансферазы; нечасто — желудочковые тахиаритмии снижение артериального давления отеки псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями) судороги с различными клиническими проявлениями (в том числе «grand mal» припадки) галлюцинации нарушение функции почек почечная недостаточность (в результате дегидратации что может привести к повреждению почек особенно у пожилых пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции почек).

Передозировка

Имеются ограниченные данные о передозировке моксифлоксацина.

Не отмечено каких-либо побочных эффектов при применении моксифлоксацина в дозе до 1200 мг однократно и по 600 мг в течение 10 дней и более.

Лечение: в случае передозировки следует ориентироваться па клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию с ЭКГ-мониторингом. Применение активированного угля на раннем этапе всасывания предотвращает дальнейшую системную экспозицию моксифлоксацина что следует учитывать в случае передозировки препарата.

Взаимодействие:

При совместном применении с атенололом ранитидином кальций-содержащими добавками с теофиллином циклоспорином пероральными контрацептивными средствами глибенкламидом итраконазолом дигоксином морфином пробенецидом (подтверждено отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином) коррекции дозы не требуется.

Антацидные средства поливитамины и минералы

Прием моксифлоксацина одновременно с антацидными средствами поливитаминами и минералами может приводить к нарушению всасывания моксифлоксацина после приема внутрь вследствие образования хелатных комплексов с поливалентными катионами содержащимися в этих препаратах. В результате концентрация моксифлоксацина в плазме может быть значительно ниже желаемой. Следовательно антацидные препараты антиретровирусные препараты (например: диданозин) и другие препараты содержащие магний или алюминий сукральфат и другие препараты содержащие железо и цинк следует назначать не менее чем за 4 часа до или через 4 часа после приема внутрь моксифлоксацина.

Варфарин

При сочетанном применении моксифлоксацина с варфарином протромбиновое время и другие параметры свертывания крови не изменяются.

Изменение значения МНО (международного нормализованного отношения).

У пациентов получавших антикоагулянты в сочетании с антибиотиками в том числе с моксифлоксацином отмечаются случаи повышения антикоагулянтной активности противосвертывающих препаратов. Факторами риска являются наличие инфекционного заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс) возраст и общее состояние пациента. Несмотря на то что взаимодействия между моксифлоксацином и варфарином не выявляется у пациентов получающих сочетанное лечение этими препаратами необходимо проводить мониторирование МНО и при необходимости корректировать дозу пероральных противосвертывающих препаратов.

Дигоксин

Моксифлоксацин и дигоксин не оказывают существенного влияния на фармакокинетические параметры друг друга. При повторном назначении моксифлоксацина максимальная концентрация дигоксина увеличивалась приблизительно на 30 % при этом соотношение площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и минимальная концентрация дигоксина не изменяются.

Препараты удлиняющие интервал QТ

Следует учитывать возможный аддитивный эфф