Алеценза

Регистрационный номер:

ЛП-005110 — 040419

Торговое наименование препарата:

Гемлибра®

Международное непатентованное наименование:

Эмицизумаб

Лекарственная форма:

Раствор для подкожного введения

Состав:

1 флакон с 1 мл раствора для подкожного введения (30 мг/1 мл) содержит:
действующее вещество: эмицизумаб — 30 мг;
вспомогательные вещества: L-гистидин — 3.1 мг, L-аспарагиновая кислота до рН 6.0, L-аргинин — 26.1 мг, полоксамер 188 — 0.5 мг, вода для инъекций до 1 мл.

1 флакон с 0.4 мл раствора для подкожного введения (60 мг/0.4 мл) содержит:
действующее вещество: эмицизумаб — 60 мг;
вспомогательные вещества: L-гистидин — 1.2 мг, L-аспарагиновая кислота до рН 6.0, L-аргинин — 10.5 мг, полоксамер 188 — 0.2 мг, вода для инъекций до 0.4 мл.

1 флакон с 0.7 мл раствора для подкожного введения (105 мг/0.7 мл) содержит:
действующее вещество: эмицизумаб — 105 мг;
вспомогательные вещества: L-гистидин — 2.2 мг, L-аспарагиновая кислота до рН 6.0, L-аргинин — 18.3 мг, полоксамер 188 — 0.4 мг. вода для инъекций до 0.7 мл.

1 флакон с 1 мл раствора для подкожного введения (150 мг/1 мл) содержит:
действующее вещество: эмицизумаб — 150 мг;
вспомогательные вещества: L-гистидин — 3.1 мг, L-аспарагиновая кислота до рН 6.0, L-аргинин — 26.1 мг, полоксамер 188 — 0.5 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачная или опалесцирующая, от бесцветного до желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

Антитела моноклональные.

Код АТХ

В02ВХ06

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Эмицизумаб представляет собой биспецифичные гуманизированные моноклональные антитела на основе иммуноглобулина G4 (IgG4), продуцируемые клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.
Эмицизумаб связывает активированный фактор IX с фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза.
Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей с фактором VIII (FVIII) и, соответственно, не индуцирует, и не усиливает образование прямых ингибиторов FVIII.
Гемофилия А — это сцепленное с Х-хромосомой наследственное нарушение свертывания крови вследствие функционального дефицита FVIII, что приводит к кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы, спонтанным или при случайных травмах, а также хирургических вмешательствах. Профилактика препаратом Гемлибра укорачивает активированное частичное громбопластиновое время (аЧТВ) и увеличивает показатель активности FVIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания.
Данные фармакодинамические маркеры не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумаба in vivo (аЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности FVIII может быть завышен), однако они указывают на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта.
Иммуногенность
При применении препарата Гемлибра возможно развитие иммунного ответа. Согласно данным объединенных клинических исследований у <5% пациентов результаты тестирования на антитела к препарату (АтП) были положительными. У <1% пациентов образовывались АтП с нейтрализующим потенциалом (на основании снижения показателей фармакокинетики по сравнению с ожидаемыми). Наличие АтП с нейтрализующим потенциалом может быть связано с потерей эффективности. У одного пациента с нейтрализующими АтП отмечалась потеря эффективности после 5 недель терапии; лечение эмицизумабом было прекращено. У пациентов с АтП и без АтП наблюдались схожие профили безопасности.
У пациентов с положительным результатом тестирования на АтП не отмечалось явлений гиперчувствительности/анафилаксии или изменения уровня эндогенного FIX или FX. Тенденции к увеличению частоты и тяжести реакций в месте введения после получения положительных результатов тестирования на АтП не было. Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом ИФА на антитела к эмицизумабу, могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к эмицизумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека.
Канцерогенность, генотоксичностъ, репродуктивная токсичность
Не изучались.
Влияние на фертильность
Эмицизумаб не вызывал каких-либо токсикологических изменений в репродуктивных органах самцов и самок яванских маках при подкожном введении в дозе до 30 мг/кг/неделю продолжительностью до 26 недель, а также при внутривенном введении в дозах до 100 мг/кг/неделю в течение 4-х недель.
Прочее
Уровни цитокинов, высвобождающихся под действием эмицизумаба были аналогичны таковым для других антител, обладающих низким риском индукции цитокинов, в исследовании in vitro с использованием цельной крови здоровых взрослых добровольцев.

Фармакокинетика
Фармакокинетику эмицизумаба определяли посредством некомпартмеитного анализа данных, полученных у здоровых добровольцев, и популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у пациентов с гемофилией А.
Всасывание
Полупериод всасывания после подкожного введения препарата пациентам с гемофилией А составил 1.6 дней.
Средние (± стандартное отклонение (СО)) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме достигали значений 52.6±13.6 мкг/мл на 5-й неделе после многократных подкожных инъекций препарата в дозе 3 мг/кг один раз в неделю пациентам с гемофилией А. Устойчивые средние минимальные концентрации эмицизумаба в плазме в равновесном состоянии составляли 51.2 мкг/мл, 46.9 мкг/мл и 38.5 мкг/мл при применении препарата в поддерживающей дозе 1.5 мг/кг один раз в неделю, 3 мг/кг один раз в две недели или 6 мг/кг один раз в четыре недели, соответственно (см. Рисунок 1 и Таблицу 1).

Рисунок 1. Средние (±95% доверительный интервал) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме при применении поддерживающих доз препарата.

Средние (±СО) минимальная концентрация (Ctrough), максимальная концентрация (Сmах) и отношение Cmax/Ctrough в равновесном состоянии при применении рекомендуемых поддерживающих доз 1.5 мг/кг один раз в неделю, 3 мг/кг один раз в две недели и 6 мг/кг один раз в четыре недели представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Средние (±СО) концентрации эмицизумаба в равновесном состоянии.

Cavg, ss= средняя концентрация в равновесном состоянии.
Cmax, ss= максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии.
Ctrough, ss= минимальная концентрация в равновесном состоянии.
Фармакокинетические параметры получены из популяционной фармакокинетической модели.

У пациентов >12 лет (взрослые/подростки) и <12 лет (дети) после применения препарата в дозе 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4-х недель, а затем в поддерживающей дозе 1.5 мг/кг один раз в неделю наблюдались сходные профили фармакокинетики (см. Рисунок 2).

Рисунок 2. Средние концентрации эмицизумаба в плазме в зависимости от времени у пациентов >12 лет по сравнению с пациентами >12 лет в клинических исследованиях.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность после подкожного введения препарата в дозе 1 мг/кг варьировала от 80.4% до 93.1% в зависимости от места введения. Профили фармакокинетики после подкожного введения эмицизумаба в область живота, верхнюю часть наружной поверхности плеча и бедро были сходными. Препарат можно вводить поочередно в указанные области.
Распределение
После однократного внутривенного введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам объем распределения в равновесном состоянии составил 106 мл/кг (т.е. 7.4 л для взрослого человека с массой тела 70 кг). Препарат не предназначен для внутривенного введения.
У пациентов с гемофилией А после многократных подкожных инъекций кажущийся объем распределения, рассчитанный согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, составил 10.4 л.
Метаболизм
Метаболизм эмицизумаба не изучался. Антитела IgG преимущественно подвергаются катаболизму путем лизосомального протеолиза, затем продукты распада антител (аминокислоты) выводятся или используются организмом.
Выведение
После внутривенного введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам общий клиренс составил 3.26 мл/кг/сутки (т.е. 0.228 л/сутки у взрослого с массой тела 70 кг); средний период полувыведения — 26.7 дней.
После однократного подкожного введения здоровым добровольцам период полувыведения составлял примерно 4-5 недель.
После многократных подкожных инъекций препарата пациентам с гемофилией А кажущийся клиренс составил 0.271 л/сутки, кажущийся период полувыведения -26.9 дней.
Линейность дозы
Эмицизумаб демонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику у пациентов с гемофилией А при подкожном введении в диапазоне доз 0.3-6 мг/кг один раз в неделю.

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Безопасность и эффективность препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Доступные данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести ограничены.
Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не почками.
Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию почек (клиренс креатинина >90 мл/мин) или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 60-89 мл/мин). Только у двух пациентов было нарушение функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-59 мл/мин). Ни у одного пациента не было нарушения функции почек тяжелой степени. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба.
Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не потребуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность и эффективность препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях. Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не путем печеночного метаболизма. Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию печени (билирубин и аспаргатаминотрансфераза (ACT) < верхней границы нормы (ВГН)) или нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин <ВГН и ACT >ВГН или билирубин <1.0-1.5 х ВГН и любая активность ACT). Только у шести пациентов было нарушение функции печени средней степени тяжести (1.5 х ВГН <билирубин <3 х ВГН и любая активность ACT). Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба. Нарушение функции печени определяли согласно критериям Национального Института Онкологии для дисфункции печени.
Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции печени не потребуется.
Пациенты детского возраста
Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе у младенцев (от >1 месяца до <2 лет), детей (от >2 до <12 лет) и подростков (от 12 до <18 лет) с гемофилией А. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику эмицизумаба.
Пациенты пожилого возраста
Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшего пациентов >65 — <77 лет. Относительная биодоступность препарата снижалась с увеличением возраста, однако клинически значимых различий в фармакокинетике эмицизумаба у пациентов <65 лет и пациентов >65 лет не отмечалось. Безопасность и эффективность применения препарата Гемлибра у пожилых пациентов отдельно не изучались. Клинические исследования препарата Гемлибра включали пациентов в возрасте >65 лет.
Раса
Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с гемофилией А показал, что раса не влияет на фармакокинетику эмицизумаба.

Показания к применению

В качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений у пациентов с:

• гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII;
• тяжелой формой гемофилии А (наследственный дефицит фактора VIII, FVIII <1%) без ингибиторов фактора VIII.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эмицизумабу или к любому вспомогательному веществу в анамнезе.
Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не изучались).
С осторожностью

Нарушение функции почек и печени тяжелой степени.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Контрацепция
Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные способы контрацепции во время терапии препаратом Гемлибра и в течение не менее 6 месяцев после последнего приема препарата.
Беременность
Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Влияние на репродуктивную функцию у животных не изучалось. Неизвестно, может ли препарат Гемлибра при применении беременными женщинами оказывать повреждающее действие на плод или влиять на репродуктивную способность. Применение препарата Гемлибра при беременности противопоказано.
Период грудного вскармливания
Неизвестно проникает ли эмицизумаб в грудное молоко. Исследования по изучению влияния эмицизумаба на образование молока или его присутствия в грудном молоке не проводились. Человеческий IgG проникает в грудное молоко. Применение препарата Гемлибра в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Терапию следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии и/или нарушений свертываемости крови.
Лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия (bypassing agents) следует прекратить за день до начала терапии препаратом Гемлибра. Профилактику фактором VIII можно продолжать в течение первых 7 дней терапии препаратом Гемлибра.

Рекомендуемый режим дозирования
Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг в виде подкожной инъекции один раз в неделю в течение первых 4-х недель, затем препарат вводят в поддерживающей дозе:

• 1.5 мг/кг один раз в неделю или
• 3 мг/кг один раз в две недели или
• 6 мг/кг один раз в четыре недели.

Поддерживающую дозу следует выбирать на основании предпочтений врача и пациента/лица, осуществляющего уход за пациентом, для обеспечения приверженности выбранному режиму терапии.

Способ применения
Препарат Гемлибра предназначен только для подкожного введения!
Препарат Гемлибра следует вводить с соблюдением надлежащих правил асептики.
Выбор места для инъекции следует ограничить рекомендованными участками: область живота, верхняя часть наружной поверхности плеча и бедро. Данные об инъекциях в другие участки тела отсутствуют.
Подкожные инъекции препарата Гемлибра в верхнюю часть наружной поверхности плеча должны выполняться лицом, осуществляющим уход за пациентом, или медицинским работником.
Чередование мест инъекций может помочь предотвратить или уменьшить реакции в месте введения.
Не следует вводить препарат Гемлибра в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением или повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением. Препарат Гемлибра и другие препараты, также предназначенные для подкожного введения, предпочтительно вводить в разные анатомические области.
Введение препарата пациентом и/или лицом, осуществляющим уход за пациентом
Препарат Гемлибра предназначен для применения под руководством медицинского работника. После надлежащего обучения технике подкожных инъекций пациент может вводить препарат Гемлибра самостоятельно. По усмотрению лечащего врача препарат Гемлибра может вводиться лицом, осуществляющим уход за пациентом.
Лечащий врач и лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить возможность самостоятельного введения препарата Гемлибра ребенком. Однако, самостоятельное введение препарата детьми в возрасте до 7 лет не рекомендовано.
Продолжительность лечения
Препарат Гемлибра предназначен для долгосрочной профилактики.
Коррекция дозы
Коррекция дозы препарата Гемлибра не рекомендуется.
Задержка приема или пропуск дозы
Если пациент пропустил плановую подкожную инъекцию препарата Гемлибра. его следует проинструктировать ввести пропущенную дозу как можно скорее, до дня введения очередной плановой дозы. Затем пациенту следует ввести следующую дозу в обычный запланированный день введения. Пациент не должен получать две дозы в один день для восполнения пропущенной дозы.

Дозирование в особых случаях
Пациенты детского возраста
Коррекция дозы у пациентов детского возраста не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы у пациентов в возрасте >65 лет не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Обращение с препаратом
Препарат Гемлибра представляет собой стерильный, не содержащий консервантов, готовый к использованию и не требующий разведения раствор для подкожного введения, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
Перед введением следует визуально проверить раствор на предмет механических включений и изменения окраски.
При наличии видимых механических включений или изменении окраски препарат нельзя использовать и необходимо утилизировать.
Флаконы препарата Гемлибра в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» предназначены только для однократного применения.
Препарат Гемлибра следует хранить в холодильнике (2-8°С). После извлечения из холодильника невскрытые флаконы можно хранить при комнатной температуре (ниже 30°С) не более 7 дней.
После хранения при комнатной температуре невскрытые флаконы могут быть снова помещены в холодильник. Общее суммарное время хранения препарата при комнатной температуре не должно превышать 7 дней.

Руководство по использованию препарата
Для извлечения препарата Гемлибра из флакона и его подкожного введения необходимы шприц, игла для переноса, инъекционная игла, которые отвечают следующим критериям.
Шприц 1 мл
Прозрачный полипропиленовый или поликарбонатный, одноразовый, инъекционный, безлатексный, апирогенный, стерильный шприц с канюлей Лyep-Лок (в случае, если шприц с канюлей Луер-Лок недоступен, может быть использован шприц с канюлей Луер-Слип) и градуировкой 0.01 мл.
Шприц 2-3 мл
Прозрачный полипропиленовый или поликарбонатный, одноразовый, инъекционный, безлатексный, апирогенный. стерильный шприц с канюлей Луер-Лок (в случае, если шприц с канюлей Луер-Лок недоступен, может быть использован шприц с канюлей Луер-Слип) и градуировкой 0.1 мл.
Игла для переноса
Стерильная, безлатексная. апирогенная, одноразовая игла из нержавеющей стали с соединением Луер-Лок (в случае, если игла с соединением Луер-Лок недоступна, может быть использована игла с соединением Луер-Слип) калибра 18G, с длиной 26 мм (1») — 40 мм (1½»).
Инъекционная игла
Стерильная, безлатексная, апирогенная, одноразовая игла из нержавеющей стали с соединением Луер-Лок (в случае, если игла с соединением Луер-Лок недоступна, может быть использована игла с соединением Луер-Слип) калибра 26G (приемлемый диапазон: 25-27G), с длиной 9 мм (3/8») (предпочтительно) или 13 мм (½») (максимально), с предохранителем (предпочтительно) или без него.
Для введения препарата объемом <1 мл следует использовать Шприц 1 мл, для введения препарата объемом >1 мл и <2 мл следует использовать Шприц 2-3 мл. Не следует вводить объем препарата >2 мл за одну инъекцию.
Если для введения назначенной дозы требуется извлечение препарата из нескольких флаконов в один шприц, см. информацию ниже (подраздел «Объединение флаконов»). Нельзя объединять флаконы, содержащие препарат в разной концентрации, в один шприц. После переноса из флакона в шприц лекарственный препарат следует использовать немедленно, так как он не содержит антимикробных консервантов.

Подготовка к использованию препарата

• Перед применением оставьте флакон нагреться при комнатной температуре в течение приблизительно 15 минут на чистой плоской поверхности вдали от прямых солнечных лучей.
• Не пытайтесь согревать флакон любым другим способом.
• Вымойте руки водой с мылом.

Выбор и подготовка места инъекции

• Тщательно обработайте намеченное место инъекции спиртовой салфеткой.
• Подождите примерно 10 секунд, пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь этой области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.

Инъекции рекомендуется производить:

○ в переднюю и среднюю поверхность бедра;
○ в нижнюю часть живота, за исключением области диаметром пять сантиметров непосредственно вокруг пупка;
○ в верхнюю часть наружной поверхности плеча (только если инъекция производится лицом, ухаживающим за пациентом).

• Необходимо каждый раз менять место инъекции (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на 2.5 сантиметра от области предыдущей инъекции).
• Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением.

Важная информация об обращении со шприцем

• После удаления колпачка не прикасайтесь к иглам и не кладите их на какую-либо поверхность.
• После заполнения шприца раствором препарата он должен быть использован немедленно.
• Подкожная инъекция должна быть завершена не позднее чем через 5 минут после удаления колпачка с инъекционной иглы. Не следует вводить препарат, если Вы дотронулись иглой до какой-либо поверхности.
• Инструкции по утилизации использованных шприцев см. ниже в подразделе «Рекомендации по утилизации».

Важная информация после инъекции

• Не растирайте место введения после завершения инъекции.
• Если Вы увидели капли крови после завершения инъекции, следует надавить стерильным ватным или марлевым тампоном на место инъекции, как минимум, в течение 10 секунд, пока кровотечение не прекратится.
• Если у Вас возникла гематома (небольшое подкожное кровотечение), следует также приложить пакет со льдом и слегка надавить на этот участок. Если кровотечение не останавливается, обратитесь к медицинскому работнику.

Подготовка к введению препарата

Шаг 1. Снятие колпачка и очистка верхней части флакона

Шаг 2. Присоединение иглы дли переноса к шприцу*

* Здесь и далее на рисунках представлены шприц и иглы с соединением Лyep-Лок. Однако, в случае, если шприц и/или иглы с соединением Лyep-Лок недоступны, могут быть использованы шприц и/или иглы с соединением Луер-Слип. В случае использования шприца и/или игл с соединением Луер-Слип также см. соответствующие инструкции по применению, разработанные производителями, в отношении особенностей присоединения/отсоединения таких медицинских изделий.

Шаг 3. Снятие колпачка с иглы для переноса