Анвистат

В настоящее время препарат не числится Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.

ЛСР-007167/09

Торговое наименование препарата

Анвистат®

Международное непатентованное наименование

Аторвастатин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной обо­лочкой содержит:

Действующее вещество: аторвастатина кальция тригидрат — 10,823 мг /21,646 мг /43,293 мг (эквивалент 10 мг /20 мг /40 мг аторвастатина соответственно).

Вспомогательные вещества: кремния диок­сид коллоидный — 1,546 мг /3,092 мг /6,1856 мг, кроскармеллоза натрия — 1,546 мг /3,092 мг /6,1856 мг, лактозы моно­гидрат — 123,715 мг /247,430 мг /494,856 мг, магния стеарат — 1,546 мг /3,092 мг /6,1856 мг, целлюлоза микрокристалличе­ская — 15,464 мг /30,928 мг /61,856 мг.

Оболочка пленочная: гипромеллоза — 4,800 мг /9,600 мг /19,200 мг, тальк — 0,160 мг /0,320 мг /0,640 мг, титана диоксид (Е171) — 0,400 мг /0,800 мг /1,600 мг.

Описание

Таблетки белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета, продолгова­той формы, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемическое средство — ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы

Код АТХ

C10AA

Фармакодинамика

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента определяющего предельную скорость биосинтеза хо­лестерина ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метил-глютарил- коэнзима А в мевалонат предшественник стеролов включая холестерин; синтетическое гиполипидемическое средство. В печени триглицериды и хо­лестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) которые катаболизируются преимущественно посредством взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеидов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени а также за счет увеличения количества «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток увеличивающего захват и катаболизацию ЛПНП. Аторвастатин снижает продукцию ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Атор­вастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирую­щих частиц ЛПНП.

Дозозависимо снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследст­венной гиперхолестеринемией резистентной к терапии другими гипогликемическими средствами.

Исследования соотношения дозы и реакции показали что аторвастатин сни­жает уровень общего холестерина (на 30-46 %) холестерина ЛПНП (на 41-61 %) аполипопротеина В (на 34-50 %) и триглицеридов (на 14-33 %) одновременно вызывая в той или иной степени возрастание уровней холе­стерина ЛПВП и аполипопротеина А. Эти результаты оказались аналогич­ными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией несе­мейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

В связи со снижением уровня общего холестерина холестерина ЛПНП и аполипопротеина В уменьшается риск сердечно-сосудистых заболеваний и соответственно уменьшается риск смерти. Исследования воздействия аторвастатина на смертность и заболеваемость пока еще не завершены.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1-2 ч. Cmax у женщин выше на 20 % площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) — ниже на 10 %; Cmax у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз AUC — в 11 раз выше нормы.

Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25 % и 9 % соответственно) однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже чем в утреннее (приблизи­тельно на 30 %). Выявлена линейная зависимость между степенью всасыва­ния и дозой препарата.

Биодоступность — 12 % системная биодоступность ингибирующей активно­сти в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — 30 %. Низкая системная биодоступ­ность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желу­дочно-кишечного тракта и при «первом прохождении» через печень.

Средний объем распределения — 381 л связь с белками плазмы крови — 98 %. Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных про­дуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболи­ты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу сопостави­мое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отноше­нии ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью цир­кулирующих метаболитов.

Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).

Период полувыведения — 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2 % от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.

Показания:

В сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего холесте­рина холестерина ЛПНП аполипопротеина В и триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбиниро­ванной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIа и IIb по Фредриксону).

В сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону) у которых диетотерапия не дает аде­кватного эффекта.

Для снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией когда диетотерапия и дру­гие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффек­тивными.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Активные заболевания печени или повышение активности «печеночных» ферментов неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней гра­ницей нормы).

Печеночная недостаточность (степень тяжести по классификации Чайлд-Пью А и В).

Беременность.

Период лактации.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Злоупотребление алкоголем заболевания печени в анамнезе.

Беременность и лактация

Анвистат® противопоказан к применению при беременности. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Препарат можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае если вероятность беременности у них очень низкая и пациентка информирована о возможном риске лечения для плода

Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Неизвестно выводится ли препарат с грудным молоком. Учитывая возмож­ность нежелательных явлений у грудных детей при необходимости приме­нения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом терапии препаратом следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диетотерапии физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением а также терапией основного заболевания.

До начала применения препарата пациент должен быть переведен на стан­дартную диету снижающую уровень холестерина и должен продолжать соблюдение этой диеты в период лечения препаратом.

Обычно начальная доза равна 10 мг 1 раз в сутки. Доза варьирует от 10 до 80 мг/сутки. Дозы следует подбирать индивидуально с учетом исходного уровня холестерина ЛПНП цели терапии и реакция пациента на лечение. Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг.

В начале и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

С интервалами не менее 4 недель следует осуществлять коррекцию дозы. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

Для пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и других па­циентов имеющих высокий риск коронарных приступов рекомендуется по­становка следующих целей коррекции уровней липидов: холестерин ЛПНП менее 30 ммоль/л (или менее 115 мг/дл) и общий холестерин менее 50 ммоль/л (или менее 190 мг/дл).

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная гиперли­пидемия

У большинства пациентов необходимый контроль уровней липидов обеспе­чивается приемом 10 мг препарата 1 раз в день. Терапевтический эффект на­блюдается в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4-х недель.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Лечение пациентов следует начинать с назначения 10 мг препарата в день. Осуществляя индивидуальную коррекцию дозы каждые 4 недели следует довести ее до 40 мг/день. После этого можно увеличивать дозу до макси­мального уровня равного 80 мг/день или применять комбинированное назначение 40 мг препарата Анвистат® и секвестранта желчных кислот.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Назначают в дозе 80 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с почечной недостаточностью

Нарушения функции почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения Хс-ЛПНП при терапии препаратом Анвистат® в связи с этим какой-либо коррекции дозы у пациентов с заболева­нием почек не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью

При печеночной недостаточности дозы необходимо снижать при постоян­ном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «С осторож­ностью» и «Особые указания»).

У пожилых пациентов

При использовании препарата у пожилых пациентов различий в безопасно­сти эффективности или достижении цели гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось коррекции дозы не требуется.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости совместного применения с циклоспорином доза препа­рата не должна превышать 10 мг (см. раздел «Особые указания»).

Побочные эффекты

Наиболее часто (1 % и более):бессонница головная боль астенический синдром; тошнота диарея боль в животе диспепсия метеоризм запор; миалгия.

Менее часто (менее 1 %):

Со стороны центральной нервной системы: недомогание головокружение амнезия парестезии периферическая нейропатия гипестезия.

Со стороны пищеварительного тракта:рвота анорексия гепатит панкреатит холестатическая желтуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине судороги мышц миозит миопатия миалгия артралгия рабдомиолиз.

Аллергические реакции: крапивница кожный зуд сыпь анафилактические реакции буллезная сыпь полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. син­дром Стивенса-Джонсона) синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ:гипо- или гипергликемия повышение активно­сти сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).

Прочие: импотенция периферические отеки увеличение массы тела боль в груди вторичная почечная недостаточность алопеция шум в ушах повы­шенная утомляемость.

Передозировка

Специфического антидота нет. В случае передозировки должна осуществ­ляться необходимая симптоматическая и поддерживающая терапия по мере необходимости. Необходим контроль функции печении уровня КФК в сыво­ротке крови. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие:

Риск миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличива­ется при их использовании в сочетании с циклоспорином фибратами макролидными антибиотиками (включая эритромицин кларитромицин) азольны­ми противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах.

В некоторых редких случаях данные сочетания вызывают рабдомиолиз сопровождающихся почечной недостаточностью в связи с миоглобинурией. В связи с этим необходима тщательная оценка соотношения рисков и пользы комбинированного лечения (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 ЗА4

Метаболизм аторвастатина осуществляется при участии изофермента цито­хрома Р450 ЗА4. При использовании аторвастатина в сочетании с ингибито­рами изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (например циклоспорином макролидными антибиотиками например эритромицином и кларитромицином нефазодоном азольными противогрибковыми препаратами например итраконазолом и ингибиторами ВИЧ-протеазы) могут возникать лекарственные взаимодействия. При комбинированном использовании препаратов могут отмечаться повышенные концентрации аторвастатина в плазме крови. В свя­зи с этим следует проявлять особую осторожность при использовании атор­вастатина в сочетании с вышеупомянутыми средствами (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение с лекарственными средствами снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином кетоконазолом спиронолактоном) увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

Ингибиторы Р-гликопротеина

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами для Р-гликопротеина. Ингибиторы Р-гликопротеина (например циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина.

Эритромицин кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) которые ингибируют изофермент цитохрома Р450 ЗА4 наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме крови не меня­лась.

Итраконазол

При комбинированном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг один раз в день было выявлено увеличение AUC до уровня превысившего норму в три раза.

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз извест­ными как ингибиторы изофермента цитохрома Р450 ЗА4 сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови (при одновремен­ном применении с эритромицином Сmах аторвастатина увеличивается на 40 %).

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок содержит не менее одного ингредиента являющегося ингибитором изофермента CYP3A4 и может вызывать увеличение концен­трации в плазме тех препаратов которые метаболизируются изоферментами CYP3A4. Суточное потребление 240 мл грейпфрутового сока увеличивало AUC на 37 % и уменьшало площадь под кривой «концентрация активного ортогидрокси-метаболита в плазме-время» на 204 %. Потребление большого количества грейпфрутового сока (более 12 л в день в течение 5 дней) увели­чивало AUC аторвастатина в 25 раза а AUC активного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина + его метаболитов) — в 13 раза. Потребление больших количеств грейпфрутового сока в период лечения аторвастатином не рекомендуется.

Индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4

Воздействие лекарственных средств индуцирующих цитохром Р450 ЗА4 (например рифампицин или эфавирензом) на аторвастатин неизвестно. Взаимодействия с аторвастатином и другими субстратами этого изофермента неизвестны; однако возможность этих взаимодействий следует учитывать при использовании препаратов с низким терапевтическим индексом — в част­ности антиаритмических средств III класса например амиодарона.

Гемфиброзил/Фибраты

Риск миопатии вызываемой аторвастатином может возрастать при сопутст­вующем применении фибратов. Исследования in vitro свидетельствуют о том что гемфиброзил может также взаимодействовать с аторвастатином посред­ством ингибирования его глюкуронирования что может вызывать повыше­ние концентраций аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указа­ния»).

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при примене­нии дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20 %. Больные получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином требуют соответствующего наблюдения.

Пероральные контрацептивы

Прием аторвастатина в сочетании с пероральным контрацептивом содержа­щем норэтистерон и этинилэстрадиол вызывало повышение концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышения концен­траций следует учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. При одновременном применении аторвастатина и контрацептива для приема внутрь содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол наблюдалось значи­тельное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30 % и 20 % соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины получающей аторвастатин.

Колестипол

При приеме колестипола в сочетании с аторвастатином было отмечено сни­жение концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 25 %. Одна­ко при комбинированном применении аторвастатина и колестипола воздей­ствие на липиды было более выраженным чем при использовании каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений показателей фармакокинетики не выявлено.

Антациды

При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии содержащей магния и алюминия гидроокиси концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35 %; однако степень снижения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.

Варфарин

При приеме аторвастатина в сочетании с варфарином отмечалось небольшое уменьшение протромбинового времени в первые дни приема аторвастатина; однако в ближайшие 15 дней показатель протромбинового времени возвра­щался к норме. Тем не менее в случае совместного применения аторвастати­на и варфарина пациентов следует тщательно наблюдать.

Феназон

При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинети­ку феназона поэтому взаимодействие с другими средствами метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.

Циметидин

Исследование комбинированного введения циметидина и аторвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными препаратами.

Амлодипин

При сочетанном введении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина измене­ний фармакокинетических параметров аторвастатина в равновесном состоя­нии выявлено не было.

Прочие

Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторва­статина и антигипертензивных средств. Исследования взаимодействия со всеми специфическими препаратами не проводились.

Особые указания

Перед началом терапии препаратом Анвистат® больному необходимо назна­чить стандартную гипохолестериновую диету которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липи­дов в крови может приводить к изменению биохимических показателей отражающих функцию печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии через 6 недель 12 недель после начала приема препарата и после каждого повышения дозы а также периодически например каждые 6 месяцев. Повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии препаратом. Пациенты у кото­рых отмечается повышение активности ферментов должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. 3 случае стойкого по­вышения активности АЛТ или ACT до уровня превышающего более чем в 3 раза верхний допустимый предел рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение.

Анвистат® следует применять с осторожностью у больных злоупотребляю­щих алкоголем и/или имеющих заболевание печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз неяс­ного генеза служит противопоказанием к назначению препарата.

Лечение препаратом как и другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует обсуждать у больных с распространенны­ми миалгиями болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным по­вышением активности КФК.

Больных необходимо предупредить о том что им следует немедленно со­общить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мыш­цах если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой!

Терапию препаратом следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина фибратов эрит­ромицина никотиновой кислоты в липидснижающих дозах или азольных противогрибковых средств. Многие из этих препаратов ингибируют метабо­лизм опосредованный цитохромом Р450 ЗА4 и/или транспорт лекарствен­ных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием изофермен­та CYP3A4.

Назначая препарат Анвистат® в комбинации с фибратами эритромицином иммуносупрессивными средствами азольными противогрибковыми средст­вами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах следует тщатель­но взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать боль­ных с целью выявления болей или слабости в мышцах особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение ак­тивности КФК хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

При применении препарата Анвистат® как и других средств этого класса описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью обусловленной миоглобинурией. Терапию препаратом следует временно прекра­тить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопа­тии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция артериальная гипотен­зия серьезная операция травма тяжелые обменные эндокринные и электро­литные нарушения и неконтролируемые судороги).

Перед началом терапии препаратом необходимо попытаться добиться кон­троля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии повышения фи­зической активности снижения массы тела у больных с ожирением и лече­ния других состояний.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Данных о неблагоприятном влиянии препарата на способность управлять ав­томобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций нет.

Форма выпуска/дозировка

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 20 40 мг.

Упаковка

По 7 или 10 таблеток в контурной безъячейковой упаковке.

2 контурные безъячейковые упаковки по 7 таблеток или 3 контурные безъячейковые упаковки по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Вайджаг Фармасьютикалс (П) Лтд, Sy.No. 296/7/6, IDA., Bollaram-502325, Medak District, Andhra Pradesh, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей

ООО «АнвиЛаб»