ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Дарунавир
Торговое наименование препарата
Дарунавир
Международное непатентованное наименование
Дарунавир
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: дарунавир — 300 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, полисорбат 80, натрия стеарил фумарат
Пленочная оболочка:
Опадрай II 85F48I05 (белый) [поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид]
Опадрай II 85F93377 (оранжевый) [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)]
Опадрай II 85F13962 (оранжевый) [поливиниловый спирт, макрогол, титана диоксид, тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)]
Опадрай II 85F150004 (темно-красный) [поливиниловый спирт, макрогол, краситель железа оксид красный, тальк, титана диоксид]
Описание
Для дозировки 300 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Для дозировки 400 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Для дозировки 600 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Для дозировки 800 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство
Код АТХ
J05AE
Фармакодинамика
Механизм действия
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) сродство к протеазе ВИЧ (KD) = 45-10-12 М. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках предотвращая образование полноценных вирусных частиц.
Противовирусная активность in vitro
Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остроинфицированных Т-лимфоцитов мононуклеарных клетках переферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека с медианой значения 50 % эффективной концентрации (ЕС50) от 12 до 85 нмоль/л (07-50 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А В С D Е F G) и группы О с ЕС50 от <01 до 43 нмоль/л.
Эти значения ЕС50 намного ниже диапазона концентраций вызывающих токсичность в 50% клеток (от 87 до >100 мкмоль/л).
Резистентность
Селекция резистентных к дарунавиру вирусов и ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Полученные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз) содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в возникающих при селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций гена протеазы.
По данным клинических исследований у пациентов ранее получавших антиретровирусную терапию вирусологический ответ на препарат Дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I V32I L33F I47V I50V I54L или М Т74Р L76V I84V и L89V).
Кратность повышения ЕС50 дарунавира по сравнению с исходной (FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FC ≤10 раз восприимчивы; изоляты с FC > 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FC > 40 были резистентными.
Вирусы изолированные у пациентов получавших препарат дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев.
Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.
Перекрестная резистентность
FC дарунавира была менее 10 для 90% из 3 309 клинических изолятов резистентных к ампренавиру атазанавиру индинавиру лопинавиру нелфинавиру ритонавиру саквинавиру и/или типранавиру что указывает что вирусы устойчивые к большинству ингибиторов протеазы остаются восприимчивыми к дарунавиру.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства дарунавира применявшегося в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов инфицированных ВИЧ-1 чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов инфицированных ВИЧ-1 что приводит к увеличению количества дарунавира связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы.
Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.
Всасывание
После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (Сmах) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 25-40 ч.
Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже чем при приеме во время еды. Следовательно препарат Дарунавир надо принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.
Распределение
Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.
Метаболизм
В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450 почти исключительно изоферментом CYP3A4.
Исследование в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир показало что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира.
У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение
После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 795% и 139% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 412% и 77% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 328 л/ч (без ритонавира) и 591 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей ранее получавших лечение в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела не менее 20 кг. Установлено что у таких детей при применении дозы подобранной в зависимости от массы тела параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей ранее получавших лечение в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено что у таких детей при применении дозы подобранной в зависимости от массы тела параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей ранее не получавших лечение препаратами антиретровирусной терапии в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приеме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки.
Таким образом одна и та же дозировка применяемая 1 раз в сутки может быть использована у подростков ранее получавших лечение в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг без мутаций связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I V32I L33F I47V I50V I54M I54L Т74Р L76V I84V и L89V) уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток CD4+ ≥100 клеток х 106/л и у взрослых.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей ранее получавших лечение в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме сравнимая с таковой у взрослых получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки.
Кроме того при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме наблюдаемая в клинических исследованиях; были так же установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии без мутаций связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I V32I L33F I47V I50V I54M I54L Т74Р L76V I84V и L89V) с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток CD4+ ≥ 100 клеток х 106/л.
Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).
Половые различия
Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (168%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек
Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали что около 77% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ- инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин n=20).
Пациенты с нарушениями функции печени
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз препарата Дарунавир в комбинации с ритонавиром (600 мг/100 мг) 2 раза в сутки было показано что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался. Препарат Дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью.
Беременность
При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки или 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.
У женщин получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности средние значения Сmах AUC12h (площадь под кривой «концентрация-время» за 12 ч после приема препарата) и Cmin (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были соответственно на 28% 24% и 17% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.
В течение 3-го триместра беременности Сmах AUC12h и Cmin дарунавира были соответственно на 19% и 17% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.
У женщин получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности средние значения Сmах AUC12h и Cmin дарунавира были соответственно на 34% 34% и 32% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.
В течение 3-го триместра беременности Сmах AUC12h и Cmin дарунавира были соответственно на 31% 35% и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.
Показания:
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами).
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу входящему в состав препарата.
— Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
— Пациенты с массой тела менее 40 кг.
— Одновременный прием дарунавира в комбинации с ритонавиром в низких дозах с препаратами клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол алфузозин колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью) силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии) терфенадин мидазолам (перорально) триазолам цизаприд пимозид ранолазин сертиндол кветиапин препараты содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин дигидроэрготамин эргометрин и метилэргометрин) комбинация лопинавир/ритонавир амиодарон бепридил дронедарон хинидин лидокаин (при системном введении) симвастатин ловастатин луразидон гразопревир/элбасвир аванафил тикагрелор (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
— Одновременный прием с препаратами содержащими рифампицин а также с препаратами содержащими экстракт зверобоя продырявленного поскольку одновременное их применение может привести к снижению концентрации дарунавира в плазме а следовательно — к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
С осторожностью:
— У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью).
— У пациентов с аллергией к сульфонамидам.
— У пациентов которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
— У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).
Беременность и лактация
Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.
Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приёма антиретровирусных препаратов во время беременности. Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.
Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже чем в послеродовым периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.
Комбинацию препаратов Дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Неизвестно способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей связанный с воздействием на них дарунавира ВИЧ-инфицированные женщины получающие препарат Дарунавир должны воздерживаться от грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Внутрь.
Препарат Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства улучшающего его фармакокинетические характеристики а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата Дарунавир с низкой дозой ритонавира во время еды или не позднее 30 минут после завершения приема пищи.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.
Взрослые пациенты
| Пациенты ранее не получавшие ингибиторы протеазы | Пациенты ранее получавшие ингибиторы протеазы | |
| не имеющие мутаций вызывающих резистентность к дарунавиру* | имеющие по крайней мере 1 мутацию вызывающую резистентность к дарунавиру* | |
| 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира во время еды | 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира во время еды | 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира во время еды |
* Мутации вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I V32I L33F I47V I50V I54M I54L Т74Р L76V I84V и L89V.
Для пациентов ранее получавших ингибиторы протеазы рекомендуется проведение генотипических анализов. При невозможности проведения таких анализов пациентам ранее не получавшим ингибиторы протеазы рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в день в дозе 800 мг/100 мг а пациентам ранее получавшим ингибиторы протеазы — 2 раза в день в дозе 600 мг/100 мг.
Дети
Препарат Дарунавир 300 мг применяется в детской практике.
Рекомендуемая доза комбинации дарунавир/ритонавир для детей с массой тела более 40 кг ранее получавших антиретровирусную терапию составляет 600 мг дарунавира и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.
Нельзя допускать превышения рекомендуемой дозы.
Пожилые пациенты
Информация по применению у пожилых пациентов ограничена поэтому дарунавир в комбинации с ритонавиром у пациентов данной возрастной группы следует применять с осторожностью.
Пациенты с нарушениями функции печени
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью.
При применении препарата Дарунавир у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется но необходимо соблюдать осторожность.
Применение комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) противопоказано.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
Беременность и послеродовой период
Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов одновременно принимающих препараты которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
Пропуск приема комбинации Дарунавир/ритонавир
После начала терапии препаратом Дарунавир пациенты не должны пропускать очередной прием препарата а также изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в сутки и опоздание в приеме составило менее 12 ч то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 ч то пропущенную дозу принимать не следует; следующую дозу принимают в обычное время.
Если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в сутки и опоздание в приеме составило менее 6 ч то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 ч то пропущенную дозу принимать не следует; следующую дозу принимают в обычное время.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея тошнота сыпь головная боль и рвота.
Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность инфаркт миокарда синдром восстановления иммунитета тромбоцитопения остеонекроз диарея гепатит и лихорадка.
Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и распределены по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Побочные эффекты отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения дарунавира приведены в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 и <1/10) нечасто (≥1/1000 и <1/100) редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Побочные действия наблюдаемые во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде при применении дарунавира в комбинации с ритонавиром
| Системно-органный класс Категория частоты | Побочные действия |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Нечасто | Герпетическая инфекция |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Нечасто | Тромбоцитопения нейтропения анемия лейкопения |
| Редко | Эозинофилия |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| Нечасто | Синдром восстановления иммунитета (лекарственная) гиперчувствительность |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | |
| Нечасто | Гипотиреоз повышение концентрации тиреотропного гормона в крови |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
| Часто | Липодистрофия (в том числе липогипертрофия липодистрофия липоатрофия) сахарный диабет гипертриглицеридемия гиперхолестеринемия гиперлипидемия |
| Нечасто | Подагра анорексия снижение аппетита снижение/повышение массы тела гипергликемия инсулинорезистентность снижение концентрации липопротеинов высокой плотности повышение аппетита полидипсия повышение активности лактатдегидрогеназы в крови |
| Нарушения психики | |
| Часто | Бессонница |
| Нечасто | Депрессия дезориентация тревога нарушения сна аномальные сновидения кошмарные сновидения снижение либидо |
| Редко | Спут |