Дексмедетомидин ЭкоФармПлюс

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Дексмедетомидин Калцекс

Торговое наименование препарата

Дексмедетомидин Калцекс

Международное непатентованное наименование

Дексмедетомидин

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл препарата содержит дексмедетомидина гидрохлорид — 118 мкг (в пересчете на дексмедетомидин — 100 мкг).

Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 8,83 мг, вода для инъекций — до 1 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Седативное средство

Код АТХ

N05CM

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является селективным агонистом α2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов.

Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов). Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетик-сберегающим эффектами.

Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При использовании высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления артериального давления и дальнейшему усилению брадикардии.

Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при приеме в качестве монотерапии здоровыми пациентами.

Седация взрослых пациентов в условиях отделения анестезиологии реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ)

В плацебо контролируемых исследованиях у пациентов находящихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 часов. Большинство пациентов получавших дексмедетомидин не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина.

Исследования проведенные вне отделения интенсивной терапии подтвердили что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга.

Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 107; 95% ДИ 0971 1176) и пропофолом (отношение рисков 100; 95% ДИ 0922 1075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии нуждающихся в длительной от легкой до умеренной седации (RASS от 0 до -3) в течении 14 дней; сокращал длительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи но сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты получавшие дексмедетомидин легче просыпались лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами получавшими мидазолам или пропофол.

У пациентов получавших дексмедетомидин чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия но реже тахикардия по сравнению с пациентами получавшими мидазолам и чаще развивалась тахикардия но частота развития артериальной гипотензии была сходна но сравнению с пациентами получавшими пропофол. Частота развития делирия оцениваемая с помощью шкалы CAM-ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интенсивной терапии) в исследовании была ниже по сравнению с мидазоламом а нежелательные явления связанные с делирием развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Те пациенты которым прекратили седацию в связи с недостаточным уровнем седации были переведены на пропофол или мидазолам.

Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов которых трудно было седировагь стандартными методами незамедлительно по сравнению с пациентами которые переключались на другой седативный метод.

Доказательства эффективности у детей было выявлено в дозоконтролируемом исследовании в ОАРИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤ 17 лет. Приблизительно 50% пациентов получавших дексмедетомидин не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода в 203 часов но не превышающем 24 часа. Нет данных по применению препарата свыше 24 часов.

Информация по применению препарата у новорожденных (28-44 недели гестации) очень ограничена и описывает только использование низких доз (≤ 02 мкг/кг/час). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту дексмедетомидина при наличии гипотермии и при состояниях когда сердечный выброс определяется частотой сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях препарата сравнения в ОАРИТ частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов получающих дексмедетомидин (n=778) составляла 05% в сравнении с 0% у пациентов получающих либо мидазолам (n=338) либо пропофол (п=275). Это нежелательное явление было отмечено как легкое в 1 случае и средней тяжести в 3 случаях.

Седация при проведении анестезиологического пособия во время диагностических и хирургических манипуляций/седация в сознании

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических и диагностических вмешательств оценивали в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований.

В исследовании 1 рандомизировали пациентов которым выполняли определенные операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/региональной анестезией которые получали нагрузочную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг (n=129) или 05 мкг/кг (n=134) или плацебо (физиологический раствор: n=63) в течение более 10 минут а затем поддерживающую инфузию со скоростью 06 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии исследуемым препаратом титровали от 02 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Количество пациентов которые достигли целевого уровня седации (шкала оценки бодрствования и седации OAA/S≤4) без необходимости введения резервного седативного препарата мидазолама составляла 54% пациентов в группе получавшей 1 мкг/кг дексмедетомидина и 40% в группе получавшей 05 мкг/кг дексмедетомидина в сравнении с 3% пациентов в группе плацебо.

Различие рисков в количестве пациентов рандомизированных в группу дексмедетомидина 1 мкг/кг и группу дексмедетомидина 05 мкг/кг и не требующих введения резервного седативного препарата мидазолама составляла 48% (95% ДИ: 37-57%) и 40% (95% ДИ: 28-48%) соответственно в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 15 (05-70) мг в группе дексмедетомидина 10 мкг/кг 2 (05-80) мг в группе дексмедетомидина 05 мкг/кг и 40 (05-140) мг в группе плацебо. Разница средних значений резервной дозы мидазолама в группе дексмедетомидина 1 мкг/кг и группе дексмедетомидина 05 мкг/кг в сравнении с плацебо составляла -31 мг (95%ДИ: -38 — -25) и -27 мг (95%ДИ: -33 — -21) соответственно в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой дозы резервного мидазолама составляла 114 минут в группе дексмедетомидина 10 мкг/кг 40 минут в группе дексмедетомидина 05 мкг/кг и 20 минут в группе плацебо.

В исследовании 2 рандомизировали пациентов которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи при сохраненном сознании под местной анестезией для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (физиологический раствор) (n=50) в течение свыше 10 минут с последующей постоянной поддерживающей инфузией со скоростью 07 мкг/кг/ч. Количество пациентов у которых удалось достичь и удерживать целевое значение уровня седации >2 но шкале RSS (шкала седации Рамсея) без введения резервного седативного препарата мидазолама. составила 53% в группе дексмедетомидина но сравнению с 14% в группе плацебо. Различие рисков в количестве пациентов рандомизированных в группу дексмедетомидина не нуждающихся в резервной терапии мидазоламом составила 43% (95%ДИ: 23-57%) в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 11 мг в группе дексмедетомидина и 28 мг в группе плацебо. Разница в средних значениях дозы мидазолама составляла -18 мг (95% ДИ: -27 — -086) в пользу дексмедетомидина.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения.

У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (Т1/2α) равным 6 мин.

Среднее значение терминального периода полувыведения (Т1/2) приблизительно равно 19-25 ч (min — 135 max — 368 ч) и среднее значение равновесного объема распределения (Vss) приблизительно равно 116-215 л/кг (90-151 л). Среднее значение плазменного клиренса (С1) — 046-073 л/ч/кг (357-511 л/ч). Средняя масса тела характерная для указанных Vss и С1 равнялась 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата >24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: Т1/2 приблизительно равен 15 ч Vss — приблизительно 93 л и Сl — приблизительно 43 л/кг. В диапазоне доз от 02 до 14мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна он не кумулирует при лечении продолжительностью до 14 дней. Связь с белками плазмы дексмедетомидина — 94%. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диапазоне концентраций от 085 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека так и с α1-кислым гликопротеином сывороточный альбумин является основным белком с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит Н-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3- метильной гpyппe дексмедетомидина и Н-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6 CYP1A2 CYP2E1 CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида составляющие 34% введенной дозы и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид составляющий 1451% дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 111-766% дозы. Менее 1% неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28% метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 85% у здоровых добровольцев до 179% у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы Л В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся Т1/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59 51 и 32% от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний Т1/2 у лиц с легкой средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 39 54 и 74 ч соответственно.

Несмотря на то что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта у пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные по детям от новорожденных (рожденных на 28-44 неделе беременности) до детей возраста 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 мес. до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых но у новорожденных (до 1 месяца) наблюдается более длинный период. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее но у детей старшего возраста наблюдался более короткий период. У новорожденных (до 1 месяца) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (09л/ч/кг) чем в старших группах в связи с незрелостью.

Имеющиеся данные представлены в следующей таблице:

Показания:

Седация у взрослых пациентов находящихся в отделении анестезиологии реанимации и интенсивной терапии необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).

Седация у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств т.е. седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.

Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Почечная недостаточность

Коррекции дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность

Дексмедетомидин метаболизируется в печени поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью он должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано снижение поддерживающей дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указани
«).

Беременность и лактация

Беременность

Данные о применении дексмедстомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность. Дексмедетомидин Калцекс не следует применять во время беременности если клиническое состояние женщины не требует лечения дексмедетомидином.

Период грудного вскармливания

Дексмедетомидин выделяется в грудное молоко человека однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения введения препарата. Риск для младенца не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии дексмедетомидином должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дексмедетомидином для матери.

Фертильность

В исследовании фертильности на крысах дексмедетомидин не оказал влияния на репродуктивную функцию самцов или самок. Нет данных в отношении влияния на репродуктивную функцию у человека.

Способ применения и дозы:

Седация у взрослых пациентов находящихся в отделении анестезиологии реанимации и интенсивной терапии необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)):

Только для стационара.

Дексмедетомидин Калцекс должен применяться специалистами имеющими опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии.

Пациентов которым проводится механическая вентиляция и седация можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 07 мкг/кг/чае с последующей коррекцией дозы в пределах диапазона доз от 02 до 14 мкг/кг/чае для достижения желаемого уровня седации в зависимости от реакции пациента.

Для ослабленных пациентов следует рассмотреть более низкую начальную скорость инфузии. Дексмедетомидин является мощным средством поэтому скорость его введения приводится в расчете на часы. После коррекции дозы достижение целевой глубины седации может занимать до одного часа.

Не следует превышать максимальную дозировку препарата в 14 мкг/кг/чае. Пациенты не достигающие должного уровня седации мри максимальной дозировке препарата Дексмедетомидин Калцекс должны быть переведены на альтернативный седативный препарат.

Введение насыщающей дозы препарата в ОАРИТ не рекомендуется так как при этом повышается частота нежелательных лекарственных реакций. При необходимости могут применяться пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта препарата Дексмедетомидин Калцекс.

Опыт применения препарата Дексмедетомидин Калцекс в течение более 14 дней отсутствует. Мри применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании:

Дексмедетомидин Калцекс может применяться специалистами имеющими опыт проведения анестезиологического пособия пациентам в операционной или при проведении лечебных или диагностических манипуляций.

При применении препарата Дексмедетомидин Калцекс для седации в сознании пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц не участвующих в проведении диагностического или хирургического вмешательства. Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами для выявления ранних признаков гипотензии гипертензии брадикардии угнетения дыхания обструкции дыхательных путей апноэ диспноэ и/или падения сатурации.

Необходимо обеспечить наличие оксигенотерапии которая должна быть незамедлительно применена в случае показаний для ее применения. Сатурацию кислорода необходимо отслеживать методом пульсовой оксиметрии.

Введение препарата Дексмедетомидин Калцекс начинают с нагрузочной дозы после которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от типа вмешательства может потребоваться соответствующая местная/регионарная анестезия или анальгезия для достижения желаемого клинического эффекта.

Рекомендуется применять дополнительную анальгезию или седативные средства (например опиоиды мидазолам пропофол) в случае болезненных вмешательств или при необходимости более глубокого уровня седации. Фармакокинетический период полураспределения препарата Дексмедетомидин Калцекс оценивают примерно в 6 мин. Его следует учитывать вместе с эффектами других применяемых препаратов для оценки времени необходимого для титрования для достижения желаемого клинического эффекта препарата Дексмедетомидин Калцекс.

Начало седации при проведении анестезиологического пособия:

Нагрузочная доза в виде инфузии 10мкг/кг в течение 10 минут. В отношении менее инвазивных вмешательств например таких как офтальмологические операции может применяться нагрузочная доза 05 мкг/кг в течение 10 минут.

Поддержание седации при проведении анестезиологического пособия:

Поддерживающую инфузию обычно начинают с дозы 06-07 мкг/кг/ч и титруют до достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 02 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции дозы обычно не требуется. Пожилые пациенты могут иметь повышенный риск гипотензии но ограниченные данные имеющиеся в отношении седации при проведении анестезиологического пособия не предполагают наличия четкой дозозависимости данного риска.

Почечная недостаточность

Коррекции дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность

Дексмедетомидин метаболизируется в печени поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью он должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано снижение поддерживающей дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Способ введения

Дексмедетомидин Калцекс должен вводиться только после разведения в виде внутривенных инфузий с помощью специального оборудования (инфузомат).

Каждая ампула препарата предназначена только для одного пациента.

Как открыть ампулу:

1) Поверните ампулу цветной точкой к себе. Слегка постучите пальцем но верхней части ампулы чтобы раствор спустился в нижнюю часть ампулы.

2) Используйте обе руки чтобы открыть ампулу: удерживая нижнюю часть ампулы в одной руке другой рукой надавите на верхнюю часть ампулы в направлении от цветной точки (см. рисунок ниже).

Приготовление раствора

С целью достижения рекомендуемой концентрации (4 мкг/мл или 8 мкг/мг) Дексмедетомидин Калцекс допустимо разводить в 5%-ном растворе декстрозы растворе

Рингера. маннитоле или 09%-ном растворе натрия хлорида. Ниже представлена таблица объема концентрата и необходимого объема инфузионной среды:

В случае если требуемая концентрация составляет 4 мкг/мл

В случае если требуемая концентрация составляет 8 мкг/мл

Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть для полного смешения его компонентов.

До введения раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений или изменение цвета.

Дексмедетомидин Калцекс фармацевтически совместим со следующими лекарственными препаратами: раствор Рингера лактата 5%-ный раствор декстрозы 09%-ный раствор натрия хлорида 20%-ный раствор маннитола тиопентал натрия этомидат векурония бромид панкурония бромид суксаметоний атракурия безилат мивакурия хлорид рокурония бромид гликопиррония бромид фенилэфрина гидрохлорид атропина сульфат допамин норэпинефрин добутамин мидазолам морфина сульфат фентанила цитрат плазмозамещающие средства.

Неиспользованный препарат должен уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Побочные эффекты

Резюме по профилю безопасности

При седации у взрослых пациентов находящихся в отделении анестезиологии реанимации и интенсивной терапии необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию:

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями в ответ на введение дексмедетомидина в условиях отделения анестезиологии реанимации и интенсивной терапии являются снижение или повышение артериального давления и брадикардия возникающие соответственно приблизительно у 25 15 и 13% пациентов. Снижение артериального давления и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными нежелательными реакциями возникавшими соответственно у 17 и 09% рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии.

При седации у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств т.е. седации при проведении анестезиологического пособия/седации в сознании:

Наиболее часто сообщаемые нежелательные реакции при применении дексмедетомидина во время седации при проведении анестезиологического пособия перечислены ниже (протоколы исследований фазы III содержали заранее определенные пределы изменений артериального давления частоте дыхания и сердечных сокращений которые относятся к нежелательным явлениям).

— гипотензия (55% в группе дексмедетомидина по сравнению с 30% в группе плацебо получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);

— угнетение дыхания (38% в группе дексмедетомидина по сравнению с 35% в группе плацебо получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);

— брадикардия (14% в группе дексмедетомидина по сравнению с 4% в группе плацебо получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом).

Табличное резюме по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции перечисленные в таблице ниже получены по результатам объединенных данных из клинических исследований у пациентов отделения интенсивной терапии.

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте с использованием следующей градации: очень часто (≥1/10) часто (от ≥1/100 до <1/10) нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100) редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000) очень редко (<1/10 000).

См. таблицу ниже: