Лорамил

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Лорамил

Торговое наименование препарата

Лорамил

Международное непатентованное наименование

Хлорамбуцил

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

На 1 таблетку:

Действующее вещество: хлорамбуцил 2,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 65,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 29,00 мг, коповидон — 2,7 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,30 мг, кислота стеариновая — 1,00 мг.

Пленочная оболочка: гипромеллоза Е15 — 1,80 мг, титана диоксид — 0,21 мг, макрогол 400 — 0,24 мг, краситель железа оксид желтый — 0,60 мг, краситель железа оксид красный — 0,16 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — алкилирующее соединение

Код АТХ

L01AA02

Фармакодинамика

Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент.

Помимо влияния на репликацию ДНК хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Вах).

Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом так и его основным метаболитом — ипритом фенилуксусной кислоты.

Механизм развития устойчивости

Показано что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков обуславливающих множественную резистентность нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК вызываемых этими веществами изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК.

Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 и АВСС1) но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1(АВСС1) и БМР2(АВСС2).

Фармакокинетика

Всасывание

Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством пассивной диффузии и в течение 15-30 минут после приема пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема 10-200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100%.

Максимальные плазменные концентрации (492 ± 160 нг/мл) достигаются через 025-2ч после приема.

Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2-4 кратный разброс показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») между пациентами) что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила.

Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды. Прием пищи повышает среднее время достижения максимальной концентрации Сmах более чем на 100% снижает максимальную концентрацию в плазме более чем на 50% и уменьшает среднюю AUC(0-∞) примерно на 27%.

Распределение

Объем распределения хлорамбуцила составляет около 014-024 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы в основном с альбумином (98%) а также ковалентно связывается с эритроцитами.

Метаболизм

Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (МФК) в качестве основного метаболита обладающего алкилирующей активностью.

Хлорамбуцил и МФК in vivo разрушаются с образованием моно- и дигидроксипроизводных. Кроме того хлорамбуцил реагирует с глутатионом в результате чего образуются моно- и диглутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.

После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 02 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут а концентрация в плазме скорректированная по средней дозе (Сmах) составила 306±73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.

Выведение

Период полувыведения в терминальной фазе составил 13-15 часа для хлорамбуцила и примерно 18 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1% введенной дозы каждого из веществ а остальная часто дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.

Показания:

— Лимфомогранулематоз (болезнь Ходжкина)

— злокачественные лимфомы (в т. ч. лимфосаркома)

— хронический лимфолейкоз

— макроглобулинемии Вальденстрема

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;

— беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Угнетение функции костного мозга (выраженная лейкопения тромбоцитопения анемия); ветряная оспа (в настоящее врем или недавно перенесенная) опоясывающий герпес острые инфекционные заболевания вирусной грибковой и бактериальной природы инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками подагра (в анамнезе) тяжелые заболевания печении почек.

Дефицит лактазы непереносимость лактозы глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Способ применения и дозы

Следует обращаться к специальной литературе для получения полной информации при выборе режима дозирования препарата.

Лорамил является активным цитотоксическим препаратом который должен применяться только под контролем врачей имеющих опыт в назначении подобных препаратов. Препарат Лорамил следует принимать внутрь ежедневно на голодный желудок (за час до еды или через 3 часа после еды).

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)

Взрослые

В виде монотерапии для паллиативного лечения распространенной формы заболевания препарат Лорамил применяют обычно в дозе 02 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель.

Лорамил обычно является одним из компонентов комбинированной терапии в связи с чем могут использоваться разные режимы.

Хлорамбуцил используется в качестве альтернативы азотистому иприту с меньшей токсичностью но сходными результатами терапии.

Дети

Лорамил может применяться для лечения болезни Ходжкина у детей. Режим дозирования такой же как и у взрослых пациентов.

Неходжкинские лимфомы

Взрослые

В виде монотерапии Лорамил обычно применяют первоначально в дозе 01-02 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе или прерывистыми курсами.

Хлорамбуцил применяется при лечении пациентов с прогрессирующей диффузной лимфоцитарной лимфомой а также пациентов с рецидивом после лучевой терапии.

У пациентов с прогрессирующей неходжкинской лимфоцитарной лимфомой не наблюдается существенной разницы в общей частоте ответа на терапию хлорамбуцилом при применении в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией.

Дети

Лорамил может применяться дли лечения неходжкинской лимфомы у детей. Режим дозирования такой же как и у взрослых пациентов.

Хронический лимфолейкоз

Взрослые

Лечение хлорамбуцилом обычно начинают после того как у пациента появились симптомы заболевания или при наличии признаков нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга) определенных по картине периферической крови. Начальная доза препарата Лорамил составляет 015 мг/кг массы тела в сутки до тех пор пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 01 мг/кг массы тела в сутки.

У некоторых пациентов обычно после примерно двух лет лечения количество лейкоцитов в крови снижается до нормального уровня размеры селезенки и лимфатических узлов нормализуются и процентная доля лимфоцитов в костном мозге снижается до значения менее 20%.

Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают лечение преднизолоном и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение хлорамбуцилом. При сравнении интермиттирующей высокодозной терапии с ежедневным приемом хлорамбуцила не наблюдалось значительной разницы в терапевтическом ответе или частоте побочных эффектов между двумя группами лечения.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Взрослые

Хлорамбуцил является одним из вариантов лечения при этом заболевании.

Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно до возникновения лейкопении в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного срока.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушении функции печени необходимо тщательно наблюдать за развитием у пациентов токсических эффектов. Так как хлорамбуцил метаболизируется в основном в печени при тяжелых нарушениях функции печени требуется снижение дозы препарата Лорамил. Однако нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов позволяющих предположить конкретные рекомендации по коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста

Никаких целевых исследований относительно применения препарата пожилыми пациентами не проводилось. Тем не менее рекомендован мониторинг функции почек и печени на фоне применения хлорамбуцила. Следует проявлять осторожность в случае нарушения их функции. Несмотря на то что в клиническом опыте не было выявлено разницы в ответе на терапию в зависимости от возраста следует осторожно титровать дозу препарату пожилых пациентов. Как правило лечение начинают с минимальной эффективной дозы.

Побочные эффекты

Определение частоты: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 и <1/10) нечасто (≥1/1000 и <1/100) редко (≥1/10000 и <1/1000) очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Система организма		Нежелательные побочные реакции
Новообразования доброкачественные злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	Часто	Острые вторичные злокачественные заболевания системы крови (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром) особенно после длительного лечения
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Лейкопения нейтропения тромбоцитопения панцитопения и подавление функции костного мозга1
Часто	Анемия
Очень редко	Необратимая недостаточность костного мозга
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности такие как крапивница и ангионевротический отек после первого или последующих приемов (см. «Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки»)
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Судороги у детей с нефротическим синдромом
Редко	Парциальные и/или генерализированные судороги2 у детей и взрослых получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс- терапии хлорамбуцилом
Очень редко	Двигательные расстройства включая тремор мышечные подергивания и миоклонус при отсутствии судорог; периферическая нейропатия
Нарушения со стороны органов дыхания грудной клетки и средостения	Очень редко	Интерстициальный фиброз легких3 интерстициальная пневмония
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Желудочно-кишечные расстройства такие как тошнота и рвота диарея и язвенный стоматит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей (гепатобилиарной системы)	Редко	Гепатотоксичность желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто	Сыпь
Редко	Синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз4 (см. «Нарушения со стороны иммунной системы»)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень редко	Асептический цистит
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Неизвестна	Аменорея азооспермия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Редко	Лихорадка

1 Несмотря на то что подавление функции костного мозга возникает часто эти изменения как правило обратимы если хлорамбуцил достаточно быстро отменен.

2 Пациенты с эпилепсией в анамнезе могут быть особенно подвержены такого рода осложнениями.

3 Сообщалось о возникновении нескольких случаев интерстициального фиброза легких у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне длительной терапии хлорамбуцилом. Фиброз легких может быть обратимым при быстрой отмене хлорамбуцила.

4 Сообщалось о прогрессировании кожной сыпи до серьезных осложнений включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Передозировка

Симптомы: обратимая панцитопения повышенная возбудимость атаксия повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.

Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.

Взаимодействие:

Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами (см. раздел «Особые указания»).

Аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин пентостатин кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила в исследованиях ex vivo однако клиническое значение этих данных не определено.

Особые указания

Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом. Поэтому вакцинация с использованием живых вакцин не рекомендуется.

Пациентам которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом.

Безопасное обращение с таблетками хлорамбуцила

При использовании препарата Лорамил следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток препарата Лорамил с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено.

Наблюдение

Поскольку Лорамил может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.

При применении в терапевтических дозах Лорамил угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов а также на уровень гемоглобина.

Нет необходимости прекращать прием препарата Лорамил при первых признаках снижения количества нейтрофилов однако следует помнить что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.

Лорамил не следует назначать пациентам недавно подвергшимся лучевой терапии или получавшим лечение цитостатическими препаратами.

При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лорамил не должна превышать 01 мг/кг массы тела.

Дети с нефротическим синдромом пациенты получающие высокодозную пульс-терапию препаратом Лорамил а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения препаратом Лорамил поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.

Мутагенность и канцерогенность

Было показано что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромасомные повреждения у человека.

Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодисплатический синдром) особенно после длительного лечения (см. раздел «Побочное действие»).

При сравнении больных раком яичников получавших и не получавших алкилирующие цитотоксические препараты было показано что применение алкилирующих цитотоксических препаратов в том числе хлорамбуцила значительно увеличивало частоту возникновения острого лейкоза.

Сообщалось о небольшом количестве случаев острого миелобластного лейкоза у пациентов получавших хлорамбуцил в качестве длительной адъювантной терапии рака молочной железы.

При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Нет данных о влиянии препарата Лорамил на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 2 мг.

Упаковка

По 10 таблеток покрытых пленочной оболочкой в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 25 50 75 или 100 таблеток покрытых пленочной оболочкой в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов самоклеящиеся.

По 3 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку

От 2 до 100 банок с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона для потребительской тары (для стационаров). На коробку из картона наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов самоклеящиеся.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез-Норд» (АО «Фармасинтез-Норд»), г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей

АО «Фармасинтез-Норд»