ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Микофенолата мофетил
Торговое наименование препарата
Микофенолата мофетил
Международное непатентованное наименование
Микофенолата мофетил
Лекарственная форма
капсулы
Состав
Одна капсула содержит:
действующее вещество: микофенолата мофетил 250,00 мг;
вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия — 2,00 мг, крахмал прежелатинизированный — 37,50 мг, повидон К-90 — 7,50 мг, магния стеарат — 3,00 мг;
Капсула (крышечка): титана диоксид — 2,4375%, краситель индигокармин — 0,018%, желатин — 82 ,96% , вода — 14,50%, натрия лаурилсульфат — 0,08%; капсула (корпус): железа оксид красный — 0,36%, железа оксид желтый — 0,60%,титана диоксид — 2,4375%, желатин — 82,02%, вода — 14,50%, натрия лаурилсульфат — 0,08%
состав чернил: шеллак, дегидратированный спирт*, изопропиловый спирт*, бутиловый спирт*, пропиленгликоль*, концентрированный раствор аммиака*, железа оксид черный, гидроксид калия, вода очищенная*.
* вещества, которые удаляются в процессе нанесения чернил на капсулы и не присутствуют в готовой лекарственной форме
Описание
Твердые желатиновые капсулы № 1 с коричневым корпусом с надписью “266” черными чернилами и крышечкой голубого цвета.
Содержимое капсул — гранулированный порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессивное средство
Код АТХ
L04AA
Фармакодинамика
Иммунодепрессант ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы
Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК).
МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo.
Механизм путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ по-видимому связан с тем что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат — важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo.
МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты чем на другие клетки поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo в то время как клетки других типов могут переходить па обходные пути метаболизма.
Эффективность
В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки сердца и печени Микофенолата Мофетил применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцигарным ОКТ3 (ортоклон мышиных моноклональных антител) циклоспорином и глюкокортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантатов
Взрослые
Безопасность и эффективность препарата Микофенолата Мофетил в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у больных после трансплантации почки сердца и печени.
Дети
Безопасность фармакокинетика и эффективность препарата Микофенолата Мофетил в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.
Трансплантация почки
Взрослые
В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином Микофенолата Мофетил статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжение в ходе терапии в дозе 2 г/сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
Дети
У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием препарата Микофенолата Мофетил (порошок для приготовления суспензии) осуществлялся в дозах 600 мг/м два раза в день (до 1 г два раза в день).
Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями наблюдавшимися у взрослых перенесших трансплантацию почки.
Трансплантация сердца
Отторжение
Различий в частоте гистологически доказанного отторжения приведшего к нарушению гемодинамики в группах препарата Микофенолата Мофетил и азатиоприна не было.
Выживаемость.
По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.
Трансплантация печени
Препарат Микофенолата Мофетил в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно чем азатиоприн предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость как азатиоприн.
Доклинические данные по безопасности
В дозах в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 13-2 раза — по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс.
Два теста на генотоксичность указали на то что в дозах оказывающих серьезный токсический эффект ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.
В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.
В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы почек эктопия сердца и почек диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.
В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки рекомендованной больным после пересадки почки.
Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями отмеченными в клинических исследованиях у человека которые позволили получить данные по безопасности более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»).
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов перенесших пересадку почки сердца и печени. В целом у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков.
В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 15 г концентрации МФК такие же как у больных после пересадки почки получающих ММФ в дозе 1 г.
Всасывание
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита — МФК.
Биодоступность ММФ при пероральном приеме в соответствии с величиной площади под кривой «концентрация — время» (AUC МФК) составляет в среднем 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения — 04 мкг/мл).
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки сердца или печени) средние величины AUC МФК были примерно на 30% ниже а максимальные концентрации — примерно на 40% ниже чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки).
У пациентов перенесших трансплантацию почки значения AUC МФК после внутривенного введения препарата Микофенолата Мофетил в дозе 1 г 2 раза в день в раннем посттрансплантационном периоде были сравнимы с таковыми при пероральном приеме (скорость внутривенного введения соответствовала рекомендованной для данной группы пациентов).
У пациентов перенесших трансплантацию печени значения AUC МФК после внутривенного введения препарата Микофенолата Мофетил 1 г два раза в день с последующим пероральным приемом препарата в дозе 15 г два раза в день не отличались от таковых наблюдавшихся у пациентов перенесших трансплантацию почки и принимавших препарат в дозе 1 г два раза в день.
Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC МФК) при его назначении по 15 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.
Распределение
Как правило примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата.
При одновременном назначении колестирамина AUC МФК снижается примерно на 40% что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.
Выведение
После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой а 6% — с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа.
Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC МФК прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.
Биоэквивалентность
При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано что две таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании с разовым приемом препарата (в группе 6 испытуемых) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/173 м2) AUC МФК была на 28-75% больше чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек.
После приема разовой дозы AUC МФКГ в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.
Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.
У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у больных у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно необходимости в коррекции дозы препарата Микофенолата Мофетил у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше чем у пациентов у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.
У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК если и отмечалась то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.
Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс вероятно зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.
У пациентов детского возраста (≤18 лет) перенесших пересадку почки (в исследовании n=55 пациенты от 1 года до 18 лет) после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки в раннем и позднем посттрансплантационном периоде.
Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.
У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.
Показания:
Препарат применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами
Взрослые и дети с площадью поверхности тела >125 м2 (примерный возраст старше 12 лет):
— профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
— профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца;
— профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.
Противопоказания:
— Повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ МФК и другим компонентам препарата;
— дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы — синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера);
— одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг их одновременный прием не изучался);
— дети с площадью поверхности тела <125 м2 (примерный детский возраст до 12 лет);
— беременность (применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала);
— женщины детородного возраста не использующие высокоэффективные методы контрацепции;
— период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Заболевания ЖКТ (в фазе обострения) одновременный прием ММФ с такролимусом сиролимусом с препаратами влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.
Беременность и лактация
Применение ММФ противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала не использующих высокоэффективные методы контрацепции.
Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом как мужчин так и женщин необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.
Перед началом терапии ММФ у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема ММФ.
Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой.
Пациентки должны быть проинформированы что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.
Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала ММФ женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии ММФ) включая по меньшей мере один высокоэффективный метод до начала терапии во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии ММФ если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.
Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией так и мужчины после вазэктомии поскольку риски связанные с передачей семенной жидкости также применимы к мужчинам перенесшим вазэктомию.
Кроме того женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы ММФ.
При пострегистрационном применении у детей пациенток получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммунодепрессивными средствами во время беременности были выявлены врожденные пороки развития включая множественные пороки развития.
Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:
— пороки развития лица такие как расщепленная губа расщепленное небо микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
— аномалии развития уха (например аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например колобома микрофтальм);
— пороки развития пальцев (например полидактилия синдактилия брахидактилия);
— аномалии сердца такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
— пороки развития пищевода (например атрезия пищевода);
— пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).
В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей подвергшихся воздействию ММФ во время внутриутробного развития.
Для сравнения риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов перенесших трансплантацию солидных органов получающих лечение другими иммунодепрессивными средствами помимо ММФ.
У пациенток получавших ММФ выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в основном в I триместре беременности.
По данным медицинской литературы риск у пациентов получавших ММФ составил 45-49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов получавших лечение другими иммунодепрессивными средствами после трансплантации солидных органов.
Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.
ММФ противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей находящихся на грудном вскармливании.
У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком неизвестно.
Способ применения и дозы:
Внутрь
Взрослые
Профилактика отторжения трансплантата почки
Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г).
Хотя в клинических исследованиях было показано что доза в 15 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены.
У больных получавших 2 г ММФ в сутки профиль безопасности был в целом лучше чем у получавших суточную дозу в 3 г.
Профилактика отторжения трансплантата сердца
Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования — по 15 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Профилактика отторжения трансплантата печени
Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования — по 15 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»)
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/173 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки.
Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью перенесшим пересадку сердца или печени отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).
Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).
Больным перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени перенесшим пересадку сердца отсутствуют.
У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) перенесших пересадку почки рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки а после пересадки сердца или печени — 15 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).
Дети:
— профилактика отторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста старше 12 лет перенесших трансплантацию почки при площади поверхности тела 125 м2-150 м2 возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 15 г) при площади поверхности более 150 м2 возможно применение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г)
— данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.
Побочные эффекты
Профиль побочных действий связанных с применением иммунодепрессантов часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного сердечного или печеночного трансплантата являются диарея лейкопения сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций например оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).
Злокачественные новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»).
В контролируемых клинических исследованиях у больных перенесших пересадку почки сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 04-1% больных получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 16-32% больных злокачественные новообразования других типов — у 07-21% больных.
Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»).
В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки) сердца и печени самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (135%) и инфекция вызванная вирусом простого герпеса.
После пересадки почки сепсис (как правило связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов получавших ММФ чем у пациентов контрольной группы. У пациентов получавших ММФ в дозе 3 г частота случаев сепсиса была выше чем у пациентов получавших ММФ в дозе 2 г.
Дети (3 месяца — 18 лет)
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие побочные реакции как диарея лейкопения сепсис инфекции анемия встречались чаще (≥10%) у детей особенно в возрасте до 6 лет.
У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции) а также возможно желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).
Нежелательные явления отмеченные у ≥10% и у 3-10% больных получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования данные по суточной дозе 2 и 3 мг) в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.
| Нежелательные явления после пересадки почки (n=991)* | Нежелательные явления “после пересадки сердца (n=289)** | Нежелательные явления после пересадки печени (n=277)*** | ||
| Инфекционные и паразитарные заболевания | 3-<10% | инфекции сепсис | инфекции сепсис | инфекции сепсис |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ≥10% | анемия (в том числе гипохромная) лейкоцитоз лейкопения тромбоцитопения | анемия (в том числе гипохромная) лейкоцитоз лейкопения тромбоцитопения экхимозы | анемия (в том числе гипохромная) лейкоцитоз лейкопения тромбоцитопения |
| 3-<10% | < |