Револейд

Регистрационный номер

ЛСР 010032/09-030317

Торговое наименование:

Револейд.

Международное непатентованное наименование:

элтромбопаг.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Состав

Каждая таблетка содержит:

Гранулы

действующее вещество: элтромбопаг оламина измельченный (в пересчёте на элтромбопаг) — 31,9/63,8 мг (25/50 мг);

вспомогательные вещества: маннитол — 29,7/59,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 14,9/29,8 мг, повидон КЗО 3,2/6,4 мг.

Экстрагрануловыекомпоненты: целлюлоза микрокристаллическая — 238,8/159,1 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) — 28,0/28,0 мг, магния стеарат — 3,5/3,5 мг.

Пленочная оболочка: Опадрай® белый YS-1-7706-G (гипромеллоза — 8,365 мг, титана диоксид — 4,375 мг, макрогол-400 -1,12мг, полисорбат 80 — 0,14 мг) -14,0 мг / Опадрай * коричневый 03В26716 (гипромеллоза — 8,75 мг, титана диоксид — 3,09 мг, макрогол-400 — 0,875 мг, краситель железа оксид желтый — 0,99 мг, краситель железа оксид красный — 0,30 мг) — 14,0 мг.

Описание

Таблетки дозировкой 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS NX3» и «25».

Таблетки дозировкой 50 мг

Круглые, двояковьшуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS UFU» и «50».

Фармакотерапевтическая группа

стимулятор гемопоэза.

Код АТХ: В02ВХ05

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Тромбопоэтин (ТРО) — это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного ТРО, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов и клеток-предшественников в костном мозге.

Элтромбопаг отличается от ТРО с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики элтромбопага при применении у взрослых с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице ниже.

Средние геометрические значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых с ИТП

Фармакокинетические параметры элтромбопага у пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС) указаны в таблице ниже.

Средние геометрические значения фармакокииетических параметров элтромбопага в плазме крови в равновесном состоянии у пациентов с хроническим ВГС

Доза элтромбопага (один раз в сутки)	мкг/мл	AUC(o-t), мкг х ч/мл
25 мг	6,40 (5,97; 6,86)	118 (109, 128)
50 мг	9,08 (7,96; 10,35)	166 (143, 192)
75 мг	16,71 (14,26; 19,58)	301 (250, 363)
100 мг	19,19 (16,81; 21,91)	354 (304,411)

Значения AUC(0-t) и Сmax по данным ретроспективного популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание и биодоступность

Сmах элтромбопага в плазме крови достигается через 2-6 часов после приема внутрь. Одновременный прием элтромбопага с антацидами и другими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании показателей выведения почками и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, показано, что расчетные значения всасывания производных элтромбопага после перорального применения в однократной дозе 75 мг составило не менее 52%. Распределение

Элтромбопаг в высокой степени связывается с белками плазмы крови человека (> 99,9%). Элтромбопаг является субстратом BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не является субстратом Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм

Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. Поданным исследования с меткой радиоактивным изотопом, на долю элтромбопага в плазме крови приходится около 64% АUC(0-t).

Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности в плазме крови, образуются путем глюкуронидации и окисления. По данным исследования с применением меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, установлено, что примерно 20% введенной дозы метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1AI и UGT1 A3 — изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Выведение

После всасывания элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Элтромбопаг выводится преимущественно через кишечник (59%); при этом 31% обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизмененном виде в моче отсутствует. В неизмененном виде через кишечник выводится около 20%> элтромбопага. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 21-32 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

После применения однократной дозы 50 мг препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени AUCo-t элтромбопага снижалась на 32%, у пациентов с нарушением функции почек средней степени — на 36%, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени — на 60% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме крови, однако у пациентов данной категории была выявлена существенная вариабельность экспозиции по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Применять препарат у пациентов данной категории следует с осторожностью под постоянным контролем.

Пациенты с нарушением функции печени

После однократного применения препарата в дозе 50 мг у пациентов с циррозом печени (нарушение функции печени) AUC0-t элтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с нарушением функции печени слабой степени, на 80% — у пациентов с нарушением функции печени средней степени, и на 93% у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов данной категории выявлена существенная вариабельность экспозиции по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном применении препарата оценивалось посредством группового фармакокинетического анализа у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам данного исследования, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечено увеличение AUQo-т) элтромбопага по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, при этом значение AUQ(o-t) возрастало с увеличением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени легкой степени AUQo-т элтромбопага была приблизительно на 87-110% выше, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени — приблизительно на 141-240%.

Применять препарат у пациентов с ИТП и циррозом печени следует с осторожностью под постоянным контролем. У пациентов с хронической ИТП и нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.

Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с ВГС. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5-6 баллов. По данным фармакокинетического анализа пациенты с ВГС имели более высокое значение AUQ(o-t) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, при этом AUQo-т) возрастала с увеличением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с ВГС AUC(o-t) элтромбопага была выше приблизительно на 100-144%. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Раса

Влияние азиатской расы на фармакокинетику элтромбопага

оценивали при помощи популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых взрослых (из них 31 — азиатской расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 — азиатской расы). По данным фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП азиатской расы (т.е. японцы, китайцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня), AUQo-т элтромбопага была примерно на 87% выше, чем у пациентов не азиатской расы (преимущественно европеоидов); при этом коррекция дозы по массе тела не проводилась.

Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из стран Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов южноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа установлено,что у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага. В среднем у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения AUQo-т) элтромбопага была примерно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых добровольцев (из них 14 — женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 — женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа AUQo-t) элтромбопага у пациенток с ИТП была примерно на 50% выше по сравнению с таковой у пациентов мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 635 пациентов с ВГС (260 — женского пола). По результатам оценки с помощью модели у женщин с ВГС AUQo-t) элтромбопага была на 41% выше по сравнению с таковой у мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (>60 лет) AUQo-т элтромбопага была на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети старше 1 года

Фармакокинетика элтромбопага после приема внутрь в форме таблеток один раз в сутки изучена у 130 пациентов в возрасте старше 6 лет и у 38 детей в возрасте старше 1 года после приема в форме порошка для приготовления раствора для приема внутрь. Кажущийся плазменный клиренс у пациентов данной категории возрастает с увеличением массы тела. У пациентов азиатской расы кажущийся плазменный клиренс снижен примерно на 30%, кроме того, снижение данного показателя отмечено у пациентов женского пола. Фармакокинетические показатели у пациентов данной категории представлены ниже.

Средние геометрические показателей фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии после применения в дозе 50 мг 1 раз в сутки у пациентов в возрасте 1-17 лет с ИТП

Возрастная группа	v max, мкг/мл	AUC(o—t), мкг x ч/мл
12-17 лет	6,8 (6,17, 7,5)	103(91,1,116)
6-11 лет	10,3(9,42,11,2)	153(137,170)
1-5 лет	11,6(10,4,12,9)	162 (139,187)

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• Препарат Револейд показан для лечения пациентов в возрасте старше 6 лет с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), у которых отмечался недостаточный ответ на предшествующую терапию(например,глюкокортикостероидами, иммуноглобулинами), с целью уменьшения риска кровотечений.

• Препарат Револейд показан для лечения пациентов в возрасте старше 18 лет с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей препараты интерферона.

• Препарат Револейд показан для лечения цитопении у пациентов в возрасте старше 18 лет с тяжелой апластической анемией (ТАА), у которых не был достигнут достаточный ответ на иммуносупрессивную терапию.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Гиперчувствительность к элтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

• Миелодиспластический синдром (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у данной категории пациентов), см. раздел «Особыеуказания».

• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, печени, пациентов с факторами риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с противовирусными препаратами прямого действия, разрешенными для лечения хронического гепатита С (ингибиторы протеазы вируса гепатита С, нуклеозидные ингибиторы полимеразы, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, NS5A ингибиторы), см. раздел «Особые указания».

Препарат Револейд не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени >5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата Револейд у пациентов с нарушением функции печени.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ

Беременность

Применение препарата при беременности противопоказано. Нет данных о применении препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных не выявлено явлений тератогенности, однако отмечено небольшое увеличение частоты развития шейных ребер (вариант развития), а также уменьшения массы тела при рождении при применении препарата в дозах, токсичных для матери. Применение препарата при беременности возможно лишь в том случае,когда п
тенциальный риск для плода оправдан ожидаемой пользой для матери.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком у человека. Исследования у животных свидетельствуют, что элтромбопаг вероятно выделяется в молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о продолжении/временном прекращении терапии препаратом исходя из пользы грудного вскармливания для ребенка и ожидаемой пользы терапии для матери.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования подбирают на основании количества тромбоцитов.

Препарат Револейд следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приема таких продуктов как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, катионы алюминия, кальция, железа, магния, селена и цинка) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Фармакологические свойства»).

Таблетки препарата можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (<50 мг) или предпочтительно не содержащей кальций.

Пациенты с хронической иммунной (идиопатическои) тромбоцитопенической пурпурой

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов >50000/мкл применяют минимальную эффективную дозу препарата Револейд. Подбор дозы проводят, основываясь на изменении количества тромбоцитов. Препарат Револейд не предназначен для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, как правило, в течение 1-2 недель после начала терапии препаратом, снижение происходило в течение 1-2 недели после ее прекращения.

Первоначальный режим дозирования

Взрослые и дети в возрасте 6-17 лет

Рекомендованная начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз в сутки.

У взрослых и детей в возрасте 6-17 лет азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Револейд следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

Взрослые и дети старше 6 лет

После начала терапии следует корректировать дозу препарата для поддержания количества тромбоцитов на уровне >50000/мкл для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

На протяжении всего курса терапии препаратом необходимо регулярно контролировать клинические гематологические показатели и показатели функции печени. Дозу препарата корректируют в зависимости от количества тромбоцитов в соответствии с таблицей 1.

Во время терапии препаратом Револейд необходимо проводить полный анализ крови еженедельно, включая определение количества тромбоцитов и мазок периферической крови, до стабилизации количества тромбоцитов на уровне >50000/мкл в течение по крайне мере 4 недель. После стабилизации количества тромбоцитов полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов и мазки периферической крови, необходимо проводить ежемесячно.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Револейд для пациентов с ИТП

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы или ответ
<50000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг до максимальной дозы 75 мг/сутки*.
>50000/мкл -<150000/мкл	Продолжить терапию препаратом в наименьшей суточной дозе и/или одновременную медикаментозную терапию ИТП для поддержания количества тромбоцитов, позволяющего предотвратить кровотечение или уменьшить его интенсивность.
>150000/мкл -<250000/мкл	Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Через 2 недели оценить эффект от коррекции дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы**.
>2500007мкл	Отменить терапию препаратом; увеличить частоту определения количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. При количестве тромбоцитов <1000007мкл, возобновить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг.

*Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз через день, дозу увеличивают до 25 мг 1 раз в сутки.

**Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть возможность приема препарата в дозе 25 мг 1 раз через сутки.

Терапию препаратом можно сочетать с иным медикаментозным лечением ИТП. При медицинской необходимости во время терапии препаратом Револейд следует корректировать режим дозирования одновременно применяемых препаратов, чтобы избежать чрезмерного увеличения количества тромбоцитов.

Как при повышении, так и при снижении дозы коррекцию проводят с «шагом» 25 мг/сут. Некоторым пациентам может потребоваться комбинация таблеток препарата с разной дозировкой в разные дни лечения или менее частое применение. После любой коррекции дозы препарата количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, еженедельно на протяжении 2-3 недель. Спустя, по меньшей мере, 2 недели следует оценить эффект коррекции дозы на количество тромбоцитов для принятия решения о необходимости дальнейшего изменения дозы. У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии (см. раздел «Особыеуказания»).

Отмена препарата у взрослых и детей старше 6 лет

Лечение препаратом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного дляуменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии препаратом в дозе 75 мг в сутки.

Следует периодически оценивать клиническое состояние пациента. Решение о необходимости продолжения терапии принимает лечащий врач в индивидуальном порядке. У пациентов без спленэктомии в анамнезе следует принимать во внимание возможность проведения данного оперативного вмешательства. После отмены терапии возможно повторное развитие тромбоцитопении.

Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией

Перед применением препарата Револейд в сочетании с противовирусной медикаментозной терапией необходимо ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению вышеуказанных лекарственных препаратов.
Целью применения препарата на фоне антивирусной терапии является поддержание количестватромбоцитов, позволяющего предотвратить риск развития геморрагических осложнений, как правило, около 50000-75000/мкл. Следует избегать увеличения количества тромбоцитов >75000/мкл.

Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов применяют минимальную эффективную дозу препарата, необходимую для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор дозы основан на изменении количества тромбоцитов. Препарат Револейд не предназначен для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, как правило, в течение 1 недели после начала терапии препаратом.

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 25 мг 1 раз в сутки.

У пациентов азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Револейд следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Мониторинг и коррекция дозы

Дозу препарата Револейд увеличивают с «шагом» 25 мг/сут каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии и в соответствии с таблицей 2. Перед началом противовирусной терапии необходимо контролировать количество тромбоцитов еженедельно. В момент начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может резко уменьшаться, при этом следует избегать немедленной коррекции дозы препарата Револейд.

Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу препарата Револейд таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона в связи с возможным уменьшением количества тромбоцитов, что может увеличивать риск кровотечения. Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабилизации их количества (как правило около 50000/мкл — 75000/мкл). В дальнейшем следует ежемесячно контролировать показатели общеклинического анализа крови, включая определение количества тромбоцитов и мазок периферической крови. В случае, если количество тромбоцитов превышает целевое, следует рассмотреть возможность уменьшения суточной дозы препарата на 25 мг. Оценить эффект данной и любой последующей коррекции дозы следует через 2 недели.

Не следует превышать дозу 100 мг/сут. Рекомендованная доза пэгинтерферона или рибавирина представлена в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Револейд для пациентов с ВГС во время противовирусной терапии

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы или ответ
<50000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг, но не выше 100 мг в сутки.
>50000/мкл -<100000/мкл	Продолжить терапию в наименьшей суточной дозе, чтобы избежать уменьшения дозы пэгинтерферона.
>100000/мкл -<150000/мкл	Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Спустя 2 недели оценить эффект от коррекции дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы**.
>150000/мкл	Прекратить прием препарата Револейд; увеличить частоту определения количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. При количестве тромбоцитов <100000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг.
*Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе 25 мг 1 раз через сутки. **В момент начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может резко уменьшаться, при этом следует избегать немедленной коррекции дозы препарата Револейд.

Отмена препарата

У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует р